Sumatriptan plus naproxen i behandlingen af akutte migræneanfald – en gennemgang af et Cochranereview

Migræne er en yderst hyppig sygdom, som kan medføre betydelig nedsat livskvalitet [1]. Dansk Hovedpine Selskab udgav i 2010 et nationalt referenceprogram for diagnostik og behandling af hovedpinesygdomme og ansigtssmerter [1], heriblandt migræne. Referenceprogrammet anbefaler som førstevalg i den medicinske behandling af akutte migræneanfald simple analgetika (paracetamol, nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID) og acetylsalicylsyre). Såfremt der er utilstrækkelig effekt af simple analgetika anbefales som andetvalg triptaner, der er en gruppe af syv specifikke 5-hydroxytryptamin_1B/1D-receptoragonister. De syv triptaner kan generelt betragtes som ligeværdige med hensyn til effekt og bivirkninger (Tabel 1).

Den præcise årsag til triptanernes effekt ved migræne er endnu ukendt, men i eksperimentelle studier har man påvist, at sumatriptan blandt andet kan medføre ekstrakranial vasokonstriktion [2] (Figur 1) og blokere for neurogen inflammation omkring dura maters kar [3]. På trods af at mange patienter med migræne har gavn af triptaner, er kun ca. en tredjedel smertefri efter to timer [4]. Mekanismerne bag naproxen og andre NSAID’s effekt ved migræneanfald er endnu ikke kendt, men i eksperimentelle studier har man fundet at, naproxen kan hæmme sensibiliseringen af perifere [5] og centrale nociceptorer [6] i nervus trigeminus, hvilket kan skyldes COX-hæmning. Ved behandling af migræneanfald med naproxen er kun 17% smertefri efter to timer, hvilket svarer til number needed to treat (NNT) på 11,0 [7], og kun 12% er smertefri efter 24 timer (NNT: 19,0) [7], hvilket indikerer, at naproxen ikke er særligt effektiv i monoterapi ved migræneanfald. Andre NSAID såsom ibuprofen har muligvis en større effekt til behandling af migræneanfald [8], men muligvis en dårligere bivirkningsprofil end naproxen ved alvorlige vaskulære hændelser [9]. Det sidste er dog kun ved dagligt indtag af 2.400 mg ibuprofen, men ved behandling af migræne anbefales der ikke et så stort og dagligt indtag, hvorfor det ikke har nogen sikker klinisk relevans for migrænebehandling.

KOMBINATIONSBEHANDLING VED MIGRÆNEANFALD

Spørgsmålet er, om der kan opnås en større effekt ved at kombinere et triptan med et simpelt analgetika, da disse medikamenter har forskellige virkningsmekanismer. Kombinationen sumatriptan/naproxen, der er baggrunden for metaanalysen af Law et al [10], har siden 2008 været markedsført i USA som et receptpligtigt lægemiddel, Treximet (GlaxoSmithKline), der indeholder sumatriptan (85 mg) og naproxen (500 mg). I Danmark er Treximet ikke markedsført, og der findes ikke sumatriptan i en 85 mg-dosis, mens både naproxen (500 mg) og sumatriptan (100 mg) er receptpligtige. For patienter med migræne i USA er Treximetbehandling dyr og koster ca. 139 kr. pr. tablet (marts 2014-priser). Til gengæld er det muligt at tage sumatriptan (100 mg) og naproxen (500 mg) som to enkelttabletter sammen til ca. 12 kr. i USA og ca. 5 kr. i Danmark (marts 2014-priser).

KOMBINATIONSBEHANDLING
– SUMATRIPTAN PLUS NAPROXEN

Law et al udvalgte 12 randomiserede, klinisk kontrollerede studier, hvoraf 11 var med en kombinationstablet af sumatriptan (85 mg) og naproxen (500 mg) [10]. I tre af studierne blev der sammenlignet direkte med sumatriptan (85 mg eller 50 mg) eller naproxen (500 mg) [10]. Metaanalysen viste ikke overraskende, at sumatriptan/naproxen på alle effektmål var bedre end placebo [10]. Ved behandling af mild til moderat hovedpine med sumatriptan/naproxen var 50% smertefri efter to timer (NNT: 3,1), mens der ved moderat til stærk hovedpine kun var 28% smertefri efter to timer (NNT: 5,4) [10]. Målt på smertefrihed efter 24 timer havde sumatriptan/naproxen et behandlingsrespons på 37% (NNT: 4,1) ved behandling af mild til moderat hovedpine og 20% (NNT: 7,7) ved behandling af moderat til stærk hovedpine [10]. Dette er sammenligneligt med effekten af peroralt indtaget sumatriptan [4]. I de tre studier, hvor sumatriptan/naproxen blev sammenlignet direkte med sumatriptan eller naproxen, var 32% smertefri to timer efter indtagelse af sumatriptan/naproxen, hvilket var signifikant bedre end efter sumatriptan (23%), men der var et højt NNT på 10,0 i forhold til brug af sumatriptan [10]. Desuden viste studierne,
at 24% var smertefri 24 timer efter indtagelse af sumatriptan/naproxen, hvilket også var signifikant bedre end efter sumatriptan (14%), men ligeledes med et højt NNT på 10,0 [10]. Metaanalysen viste desuden, at bivirkninger var hyppigere ved kombinationen af sumatriptan/naproxen eller sumatriptanmonoterapi end ved placebo, mens der ingen forskel var i bivirkningshyppigheden mellem brug af sumatriptan/naproxen og sumatriptran [10].

KONKLUSION OG ANBEFALING

Cochranemetaanalysen dokumenterer, at sumatriptan/naproxen er signifikant bedre end placebo og sumatriptan. Men da de vigtigst effektmål havde NNT på 10,0 for sumatriptan/naproxen i forhold til sumatriptan i monoterapi, vurderes det, at forskellen for de fleste patienter ikke er klinisk betydningsfuld. Det er dog sandsynligt, at undergrupper af patienter vil have bedre effekt af kombinationsbehandling end af monoterapi. Det er muligt, at kombinationsbehandling vil være mere effektivt med andre NSAID. Dette er i overensstemmelse med anbefalingerne fra det danske referenceprogram for hovedpinesygdomme, hvor det forsigtigt anføres, at »nogle studier tyder på, at en kombination af triptan og NSAID er mere effektivt end hvert medikament alene« [1]. Metaanalysen viser også, at behandling af migræne i den tidlige fase, hvor hovedpineintensiteten er mild til moderat, er mest effektiv. Overordnet bør metaanalysen ikke medføre væsentlige ændringer i den medicinske anfaldsbehandling af migræne. Såfremt sumatriptan eller andre triptaner ikke har tilstrækkelig effekt, kan der forsøges tillæg med et NSAID. Men kombinationsbehandling med et triptan og NSAID bør på baggrund af de præsenterede studier ikke være førstevalg ved behandling af migræne.

Korrespondance: Lars Bendtsen, Dansk Hovedpinecenter, Glostrup Hospital, Nordre Ringvej 57, 2600 Glostrup. E-mail: bendtsen@dadlnet.dk

Antaget: 11. april 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 4. august 2014

Interessekonflikter: