Svær asthma bronchiale

Prævalensen af astma er estimeret til at være 6,4% hos den voksne befolkning i Danmark [1]. Hovedparten af patienterne med astma har mild-moderat sygdomsgrad (≈ 90%) og kan opnå acceptabel sygdomskontrol ved behandling med inhalationssteroid kombineret med korttidsvirkende beta-2-agonister [2]. Trods mulighed for astmakontrol har voksne patienter med astma øget risiko for hyppige sygedage, sygedagpenge samt arbejdsløshed [3]. En mindre gruppe patienter med astma forbliver symptomatiske trods behandling med højdosisinhalationssteroid og/eller peroral prednisolon, hvilket er udtryk for svær underliggende sygdom.

Prævalensen af patienter med svær astma er estimeret til at udgøre 5-10% af alle patienter med astma [2], svarende til ca. 15.000 patienter i Danmark. Estimatet er baseret på en astmaprævalens, der var angivet til 277.000 i aldersgruppen ≥16 år i 2005 [1].

Morbiditeten hos patienter med svær astma er betydelig, idet disse patienter er i øget risiko for varigt tab af lungefunktion og nedsat livskvalitet. Denne gruppe står endvidere for en stor andel af de samlede sundhedsomkostninger ved astma pga. hyppige skadestuebesøg og hospitalsindlæggelser [2, 4].

DEFINITION AF SVÆR ASTMA

Internationalt er flere definitioner af svær astma blevet foreslået [5-11]. Der findes dog bred enighed om, at svær astma opfattes som sygdom med persisterende symptomer eller hyppige eksacerbationer trods intensiv behandling med højdosis inhalationssteroid med tillæg af langtidsvirkende beta-2-agonister/theophyllin/leukotrienantagonist eventuelt med behov for kontinuerlig prednisolon.

Behandlingsmålet er god astmakontrol, defineret som få symptomer (< 2 gange pr. uge), ingen begrænsninger i fysisk aktivitet, lavt behov for korttidsvirkende beta-2-agonister (< 2 gange pr. uge), ingen eksacerbationer og normal lungefunktion [5]. Astmakontrol er således et udtryk for, i hvilken grad de kliniske symptomer ved sygdommen er fremtrædende.

Sværhedsgraden af astma defineres derimod ud fra den behandlingsintensitet, som er nødvendig for at opretholde optimal sygdomskontrol [5, 12]. Astmakontrol og sværhedsgrad skal således ikke opfattes som synonymer, idet patienter med mild-moderat sygdom kan have nedsat astmakontrol forårsaget af eksempelvis dårlig medicinadhærens, men relativt let opnå acceptabel sygdomskontrol ved relevant behandling [12].

Hos patienter med svær astma er der fokus på, hvorvidt den manglende sygdomskontrol skyldes andre faktorer, eksempelvis nedsat medicinadhærens, persisterende miljømæssige faktorer eller forværrende komorbiditeter. Kun i de tilfælde, hvor disse faktorer er udelukket eller optimalt behandlet, kan tilstanden betragtes som egentlig svær behandlingsrefraktær astma [10, 11]. Denne differentiering er væsentlig, idet patienter med svær refraktær astma kan være kandidater til nye immunsupprimerende og antiinflammatoriske behandlingsmetoder [10, 11].

UDREDNING AF SVÆR ASTMA

Ved astma generelt anbefales en systematisk udredning med henblik på sikring af den korrekte diagnose. Specielt for patienter med svær astma ønskes desuden vurdering af medicinadhærens, udelukkelse
af relevante differentialdiagnoser samt udredning og behandling af forværrende komorbiditeter og kofaktorer [9-11, 13-16]. Patienterne bør være fulgt i minimum seks måneder i speciallægeregi med optimering af behandlingen, før diagnosen stilles [10, 11]. I Figur 1 og Tabel 1 angives forslag til udredning af svær astma. Et engelsk studie viste, at systematisk udredning af symptomatiske patienter, på trods af at de var i højdosis inhalationssteroidbehandling, medførte påvisning af differentialdiagnoser, betydende komorbiditeter og ringe adhærens hos en tredjedel af dem [15].

Systematisk udredning og behandling hos disse patienter medfører endvidere færre eksacerbationer samt astmarelaterede skadestuebesøg og indlæggelser [17].

Sikring af korrekt diagnose

Diagnosen astma kan stilles alene på baggrund af de typiske symptomer såsom periodevis åndenød, hoste, pibende/hvæsende vejrtrækning og trykken i brystet [5]. Men ikke alle med pibende vejrtrækning har astma, hvorfor det hos alle patienter, hvor man har mistanke om astma, anbefales at verificere diagnosen objektivt ved påvisning af reversibel eller variabel luftvejsobstruktion (reversibilitet over for korttidsvirkende beta-2-agonister/inhalationssteroid og peak flow-variation) eller bronkial hyperreaktivitet. Ved normal lungefunktion foretages bronkial provokationstest med metakolin, anstrengelse eller mannitol [5, 18].

Forhøjet NO-koncentration i udåndingsluften er udtryk for eosinofil luftvejsinflammation og kan anvendes som et vigtigt supplerende redskab i udredningen. Diagnostisk kan en forhøjet NO-værdi støtte mistanken om astma. Dog skal det bemærkes, at NO-koncentrationen ofte er normal ved svær astma pga. højdosissteroidbehandling, ligesom en betydelig andel af patienterne har noneosinofil inflammation og dermed lav NO [18]. I retningslinjerne for astmadiagnostik under Dansk Lungemedicinsk Selskab beskrives en algoritme for astmaudredning [18]. Ved mistanke om svær astma skal diagnosen så vidt muligt bekræftes. En andel af patienterne med svær astma har dog irreversibelt svært nedsat lungefunktion, hvor diagnosen i nogle tilfælde må stilles udelukkende på baggrund af anamnesen og det kliniske billede [5]. Hos patienter med lettere grader af lungefunktionsnedsættelse bør gentagne forgæves forsøg på objektivt at verificere diagnosen medføre overvejelse om, hvorvidt der reelt set er tale om astma [10].

Tjek af inhalationsteknik og medicinadhærens

Nedsat adhærens er en hyppig årsag til nedsat astmakontrol hos patienter, der formodes at have svær astma. Et engelsk studie viste, at en tredjedel af de patienter, der var henvist til udredning for svær astma, havde indløst færre end 50% af de udskrevne recepter på inhalationssteroid [19].

I praksis kan graden af adhærens forsøges estimeret ved at spørge patienten om det faktiske medicinindtag i løbet af en uge. Med patientens accept kan antallet af indløste recepter desuden vurderes på patientens personlige medicinprofil på www.sundhed.dk. Den indløste medicinmængde kan dog afvige fra patientens reelle medicinindtag. Endvidere skal patientens indtag af vanlig astmamedicin observeres med henblik på kontrol af korrekt inhalationsteknik [18, 20].

Udelukkelse af differentialdiagnoser

Udredning af patienter med formodet svær astma bør inkludere udelukkelse af tilstande, som kan imitere sygdommen. Højresolutions (HR)-CT, udvidet lungefunktionsundersøgelse og måling af diffusionskapacitet kan anvendes med henblik på at udelukke eksempelvis interstitielle lungesygdomme (f.eks. allergisk alveolitis), emfysem og bronkieektasier [9-11].

Differentiering mellem KOL og svær astma kan være vanskelig, især hos midaldrende patienter med rygeanamnese og permanent nedsat lungefunktion [21]. Her må diagnosen baseres på det samlede billede, herunder symptomdebut, eventuelle udløsende faktorer (f.eks. infektion), rygestatus og allergi kombineret med HRCT samt udvidet lungefunktionsundersøgelse inklusive måling af iltoptagelse [5, 22]. Andre vigtige differentialdiagnoser er stemmebåndsdysfunktion, hjertesygdom, allergisk bronkopulmonal aspergillose og Churg-Strauss’ syndrom [9, 10].

Identifikation og håndtering af
forværrende faktorer og komorbiditeter

Astma kan forværres ved eksposition for allergener (dyrehår, husstøvmider, pollen og svampesporer), støv, kemikalier, medicin samt rygning [5]. Udredningen bør derfor indeholde en grundig anamnese, som omfatter miljømæssige faktorer i hjemmet og på arbejdspladsen, og udredning for allergi [5, 11].

Personer med astma ryger lige så hyppigt som baggrundsbefolkningen og skal opfordres til rygestop. Rygning medfører flere symptomer, nedsat sensitivitet for steroidbehandling og accelereret tab af lungefunktion [23, 24]. Betablokkere, acetylsalicylsyre (ASA) og nonsteroide antiinflammatoriske stoffer kan forværre astma hos nogle patienter og må derfor overvejes seponeret [10, 25]. Hoste forårsaget af angiotensinkonverterende enzym-hæmmere kan forveksles med astmasymptomer.

Hyppige komorbiditeter, som kan forværre astma, er kronisk rinosinuitis, nasale polypper (evt. med samtidig ASA-intolerans), stemmebåndsdysfunktion, gastroøsofageal reflukssygdom, fedme, obstruktiv søvnapnø, angst og depression [9, 10, 14, 15]. Patienterne bør gennemgå en systematisk udredning med henblik på identifikation og behandling af disse faktorer. Afhængigt af symptomatologien bør udredningen inkludere undersøgelse af de øvre luftveje ved en øre-næse-hals-læge, 24-timers pH-måling i ventriklen, søvnapnøudredning eller psykiatrisk udredning [10, 11, 16].

BEHANDLINGSMULIGHEDER

Patienter med svær astma er som minimum i behandling med højdosisinhalationssteroid med tillæg af oftest langtidsvirkende beta-2-agonister (svarende til Global Initiative for Asthma trin 4, Tabel 2). Mængden af inhalationssteroid bør ikke øges ud over de guidelineanbefalede doser (svarende til 1.600 mikrogram budesonid), idet risikoen for bivirkninger
(f.eks. osteoporose) er betydelig og yderligere klinisk effekt beskeden [9]. Tillæg af leukotrienantagonister eller theophyllin som adjuverende terapi til inhalationssteroid og langtidsvirkende beta-2-agonister kan forsøges [5].

Hos nogle få patienter opnås der kun tilstrækkelig sygdomskontrol med kontinuerlig prednisolon eller hyppige prednisolonkure. Pga. risikoen for systemiske bivirkninger (osteoporose, diabetes og overvægt) bør dette kun accepteres i få tilfælde [5].

Tillæg af tiotropium til højdosisinhalationssteroid og langtidsvirkende beta-2-agonister kan overvejes hos patienter med astma, nedsat lungefunktion og persisterende symptomer, idet tiotropium hos denne patientgruppe er påvist at kunne forbedre forceret eksspiratorisk volumen i første sekund signifikant [26].

Af nyere biologiske lægemidler har kun omalizumab på nuværende tidspunkt vist sikker overbevisende klinisk effekt ved at have en steroidbesparende effekt samt mindske symptomer og antal eksacerbationer [27, 28]. Omalizumab er et monoklonalt antistof med affinitet til immunglobulin (Ig)-E og forhindrer aktivering af IgE-receptorer. Behandlingen er kun indiceret hos patienter, som har svær refraktær atopisk astma, helårsallergi og forhøjet niveau af total IgE. Behandlingen er bekostelig, kræver hospitalskontakt med injektion hver anden eller fjerde uge, og for nuværende kendes der ingen sikre biomarkører til identifikation af de patienter, der vil have gavn af behandlingen. Jf. Dansk Lungemedicinsk Selskabs retningslinjer for astmabehandling anbefales det, at behandlingen kun fortsættes, hvis der findes klinisk effekt inden for de første fire måneder [18, 29]. Nye immunmodulerende og antiinflammatoriske stoffer til behandlingen af svær astma er under udvikling [29].

Bronkial termoplastik er for nylig blevet tilgængelig i Danmark. Under bronkoskopi påføres termisk energi til den bronkiale muskulatur, hvilket medfører vedvarende reduktion af den glatte muskulatur i bronkierne. Behandlingen kan overvejes hos patienter, der har svær astma med hyppige eksacerbationer, idet behandlingen er påvist at kunne nedsætte hyppigheden af disse [30]. Dog skal det nævnes, at behandlingens kliniske effekt er omdiskuteret, idet der ikke er påvist bedring af den daglige symptombyrde [5, 29]. Langtidseffekterne er ikke sikkert klarlagt, om end lungefunktionen synes at være uændret [29].

KONKLUSION

Patienter med persisterende symptomer eller hyppige eksacerbationer trods intensiv antiastmatisk behandling betragtes som havende svær astma. Disse patienter er præget af nedsat livskvalitet og er i øget risiko for hospitalsindlæggelser og varigt tab af lungefunktion.

Generelt anbefales hos denne patientgruppe en systematisk evaluering i lungemedicinsk speciallægeregi. Udredningen omfatter sikring af den korrekte diagnose, medicinadhærens, udelukkelse af differentialdiagnoser, erkendelse og optimal behandling af forværrende komorbiditeter og trigger-faktorer. Patienter, som fortsat er symptomatiske efter sikring af ovennævnte faktorer, kan betragtes som havende svær behandlingsrefraktær astma. Behandling med omalizumab og bronkial termoplastik kan overvejes hos særligt udvalgte patienter med svær astma.

På nuværende tidspunkt findes der ingen danske retningslinjer specifikt om håndtering af patienter med svær astma. Antallet af patienter med svær astma i Danmark gør, at behandlingen af disse bør samles på få hænder. Internationalt findes der tertiære klinikker, hvor man er specialiseret i svær astma, og hvor patienterne gennemgår en systematisk udredning, som blandt andet medfører færre eksacerbationer og indlæggelser [17]. En tilsvarende systematisk udredning af mulig svær astma er endnu ikke etableret i Danmark, men man må antage, at det vil kunne bidrage til en betydende reduktion af morbiditeten og sundhedsomkostningerne hos danske patienter med svær astma.

Korrespondance: Anna von Bülow, Lungemedicinsk Forskningsenhed,
Bispebjerg Hospital, Bispebjerg Bakke 23, 2400 København NV.
E-mail: annavonbulow@gmail.com

Antaget: 10. september 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 13. januar 2014

Interessekonflikter: