Sygdomsfri langtidsoverlevelse efter makroradikal operation for cancer oesophagi/cardiae

Introduktion: Vi præsenterer langtidsoverlevelsen efter makroradikal operation for cancer oesophagi/cardiae.

Materiale og metoder: Undersøgelsen omfatter i alt 147 konsekutivt opererede patienter med cancer oesophagi/cardiae mellem 1992 og 2003. Præoperativ evaluering omfattede computertomografi, gastroskopi, endoskopisk ultralyd og ultralydsundersøgelse af halsen.

Resultater: I alt 466 patienter gennemgik eksplorativ laparotomi i perioden, hvoraf 147 kunne opereres makroradikalt, mens 319 havde fremskreden sygdom. Ingen patienter fik adjuverende kemoterapi i perioden. Hos 93% af patienterne var tumor et adenokarcinom, resten var planocellulære. Fordelingen på tumorstadier (T1-4) var 5%, 17%, 73% og 5%. Hos 78% blev der foretaget cardiaresektion, og 22% blev gastrektomeret. Ved 95% af operationerne var der tale om R0-resektion. Anastomoselækage observeredes hos 4%. Perioperativ mortalitet for radikalt opererede var inden for 30 dage 3%, mens 180-dages-dødeligheden var 5%. Den observerede femårsoverlevelse efter makroradikal operation var 29%, og den estimerede tiårsoverlevelse var 24%. Den T-stadie (T1-T4)-afhængige femårsoverlevelse var henholdsvis: 85%, 40%, 23% og 25%. Ved stratificering efter lymfeglandelstatus i præparatet (+/− glandler) og alder (under/over 70 år) var femårsoverlevelsen henholdsvis 41%/19% og 32%/17%. Cox' regressionsanalyse viste, at fravær af glandelmetastaser og alder < 70 år var prædiktorer for overlevelse.

Konklusion: Både overordnet og stadiumafhængig femårsoverlevelse samt perioperativ mortalitet og komplikationer er acceptable og på niveau med udenlandske centres resultater.

I Danmark får omkring 650 personer hvert år stillet diagnosen cancer oesophagi/cardiae, og incidensen er stigende.

På diagnosetidspunktet er langt hovedparten af patienterne inoperable enten på grund af lokal tumorindvækst i omkringliggende strukturer eller på grund af metastaser til lymfeknuder eller metastaser til især lever, lunger eller peritoneum.

Den eneste kurative behandling ved ikkeavanceret sygdom er operation med resektion af distale oesophagus og fundus ventricularis eller gastrektomi. Femårsoverlevelsen efter intenderet radikal operation svinger mellem 18% og 50% [1].

Vi præsenterer i denne artikel en opgørelse af den sygdomsfri langtidsoverlevelse blandt 147 patienter, der blev makroradikalt opereret mellem 1992 og 2003. Observationstiden var minimum fem år.

Materiale og metoder

I perioden fra 1992 til 2003 blev 466 patienter med biopsiverificeret cancer oesophagi/cardiae eksplorativt laparotomeret i forbindelse med vurdering af resektabilitet på Kirurgisk Afdeling C, Rigshospitalet.

Præoperativ vurdering

Udredningsprogrammet, der var konstant i perioden, omfattede torakoabdominal computertomografi (CT), ultralydsundersøgelse af halsen, gastroskopi og endoskopisk ultralydsundersøgelse (EUL).

Ved biopsiverificererede metastaser på halsen, i lunger eller lever, manglende fedtplan mellem tumor og aorta på CT-skanning, samt ved tumor, der dækkede mere end 90° af aortas cirkumferens, indvækst i perikardiet eller trachea og ved indvækst i omkringliggende organer på EUL blev patienten præoperativt vurderet til at være ikkeresektabel. Stadieinddelingen blev suppleret med eksplorativ laparotomi hos operable patienter. Ved den eksplorative laparotomi fik patienterne vurderet resektabiliteten ud fra forekomsten af karcinose, ikke tidligere påviste metastaser, eller indvækst i vitale organer.

Operation

Alle resektable patienter blev konsekvent opereret med samme teknik, der omfattede en torakoabdominal adgang med subtotal øsofagektomi og resektion af øverste del af ventriklen samt lymfeknudedissektion i såvel mediastinum som langs ventriklen (D1 + truncus coeliacus).

Der blev anvendt dobbeltstablet teknik ved tildannelse af ventrikelrør og anastomose. Denne teknik omfatter en deling af oesophagus i thorax, tvær-stapling på fundus ventricularis-niveau samt en longitudinel stapling videre ned til distalt på curvatura minor, således at cardiaregionen fjernes. Inden den longitudinelle stapling indførtes en cirkulær stapler via tomi på ventriklen (i det stykke ventrikel der skulle fjernes), og der blev foretaget en staplet cirkulær anastomose gennem den første tværstaplingslinje. Hvor tumorlokalisationen overvejende var i ventriklen, blev der foretaget gastrektomi og rekonstruktion som end-to-side øsofago-jejunostomi. På syvende postoperative dag blev der foretaget peroral røntgenkonstrastundersøgelse med henblik på anastomosetæthed [2]. Operationerne udførtes af de samme tre abdominalkirurger. I hele perioden blev alle præparater vurderet af de samme to patologer, og i 2001 blev operationsteamet udvidet til at omfatte thoraxkirurger i henhold til anbefalingerne fra sundhedsstyrelsens specialeplan.

Stadieinddeling

På baggrund af den postoperative patologiske undersøgelse af præparatet registreredes tumortype og sygdomsstadie, lokal lymfeknudemetastasering samt radikalitet (R0/R1-resektion). For hver enkelt patient blev der foretaget patoanatomisk stadieinddeling.

Da hovedparten af patienterne blev opereret før vedtagelsen af Siewerts klassifikation, var det ikke muligt at typeinddele adenokarcinomerne i Siewerts type I, II eller III på baggrund af patologibeskrivelsen [3]. I denne opgørelse er der således kun skelnet mellem adenokarcinom og planocellulært karcinom. Alle tumorer blev klassificeret i henhold til tumor-nodus-metastase (TNM)-systemet for øsofaguscancer.

Postoperativ followup

Der blev ikke foretaget rutinemæssig endoskopi på makroradikalt opererede patienter. Symptomer på anastomosestriktur førte til gastroskopi. Såfremt anastomosen ikke var passabel for gastroskopet, blev der foretaget ballondilatation.

For at kunne opgøre den sygdomsfri langtidsoverlevelse blev der indhentet oplysninger om diagnoser for metastaserende sygdom (DC77.0-DC79.9) via Cancerregisteret.

Den perioperative mortalitet blev defineret som dødsfald inden for de første 30 dage efter operationen. Som udtryk for hospitalsmortaliten blev dødsfald inden for de første 180 dage efter operationen opgjort.

Ingen patienter, der gennemgik torakoabdominal resektion, fik adjuverende onkologisk behan dling jævnfør det daværende behandlingsregime.

Statistik

Sygdomsfri overlevelse blev defineret som tidsintervallet fra operationsdatoen til dødsdatoen eller frem til datoen for recidivdiagnosen. Dødsdatoen blev indhentet fra dødsattesten. For patienter, der fortsat var i live og recidivfrie på opgørelsestidspunktet (12. marts 2009), blev denne dato brugt.

Kurver for sygdomsfri overlevelse blev udført ved hjælp af Kaplan-Meiers metode. Log-rank-test blev benyttet ved sammenligning af kurverne. Der blev stratificeret efter tumorstadie (T), lymfeknudestatus i præparatet (+/− lymfeknuder) og alder over/under 70 år.

Cox' multivariate regressionsanalyse blev anvendt med henblik på identificering af variable med prognostisk betydning for sygdomsfri overlevelse. Risiko er angivet som relativ risiko (RR) og 95% konfidensinterval (KI). Signifikansniveauet blev sat til

p < 0,05.

Alle analyser blev foretaget med statistikprogrammet SPSS (version 11.0, Chicago, IL).

Etik

Datatilsynet har givet tilladelse til indsamling og registrering af data (j.nr. 2001-41-1452).

Resultater

Demografiske data, resektabilitet, stadieinddeling, komplikationer og forløb fremgår af Tabel 1 . Otte patienter blev klassificeret som T4 -sygdom, da histopatologisk mikroskopi af præparatet viste tegn på peritoneal gennemvækst af tumor.

Tredivedagesmortaliteten var 3% blandt de makroradikalt opererede patienter. Hospitalsmortaliteten (180-dagesdødeligheden) var 5%.

Figur 1 viser den observerede sygdomsfri overlevelse for de makroradikalt opererede (minimum observationstid: 5,6 år, median overlevelse: 25 måneder (KI: 19,5-30,5), femårsoverlevelse: 29%) samt den estimerede tiårsoverlevelse på 24%.

Figur 2 viser den sygdomsfri overlevelse stratificeret efter lymfeknudestatus i det udtagne præparat. Overlevelsen var signifikant højere, hvis der ikke blev påvist metastasering til de regionale lymfeknuder i det udtagne resektat (femårsoverlevelse: 41% versus 19%). Der var ikke signifikant forskel på alder eller tumorstadie mellem de to grupper.

Figur 3 viser sygdomsfri overlevelse stratificeret efter tumorstadie (T) i det udtagne præparat. Der var signifikant forskel på sygdomsfri overlevelse afhængigt af tumorstadiet (femårsoverlevelse: T1: 85%; T2: 40%; T3: 23%; T4: 25%; p < 0,001). Der var ikke forskel på alderen eller lymfeknudestatus mellem de fire tumorstadier.

I alt 37 (25%) patienter var på operationstidspunktet over 70 år. Den sygdomsfri femårsoverlevelse blandt patienter, som var over/under 70 år på operationstidspunktet, var henholdsvis 17% og 32% (p < 0,01).

Selv om de ældste patienter (over 70 år) kun udgjorde 25% af materialet, tegnede de sig for 86% af lækagerne (en duodenal lækage og fem ud af seks anastomoselækager) og 50% af de perioperative dødsfald (< 30 dage).

Ved multivariat analyse blev det undersøgt, om tumorstadie, lymfeknudestatus eller alder over/under 70 år havde prognostisk betydning for overlevelsen.

Lymfeknudestatus (−glandler/+glandler; RR: 1,7 (KI: 1,2-2,5) p = 0,008) og alder (under/over 70 år; RR: 1,6 (1,1-2,5), p = 0,006) havde signifikant prognostisk betydning for den sygdomsfri overlevelse.

Diskussion

Mens incidensen af ventrikelcancer generelt er faldende i den vestlige verden, er det modsatte tilfældet for adenokarcinom i oesophagus og på den gastro-øsofageale overgang.

Den vigtigste risikofaktor er syrerefluks mellem ventrikel og oesophagus. Et svensk case-kontrol-studie viste, at sammenlignet med asymptomatiske personer havde patienter med længerevarende svære reflukssymptomer 16-20 gange større risiko for udvikling af adenokarcinom i oesophagus [4]. Langvarig eksponering af oesophagusslimhinden for syre medfører gradvist intestinal metaplasi (Barrett). Ved Barrett's forandringer i oesophagus er der fundet op til 30 gange større risiko for udvikling af adenokarcinom, mens der ved refluks uden disse forandringer kun er tre gange forøget risiko [5].

I vores uselekterede patientserie var den observerede femårsoverlevelse på 29% og den estimerede tiårsoverlevelse på 24%. Femårsoverlevelsen efter intenderet radikal operation i internationale studier svinger mellem 18% og 50% [1, 6]. I et dansk arbejde fra 2008 fandtes en observeret overordnet treårsoverlevelse på 40% og en estimeret femårsoverlevelse på 35% blandt 132 patienter, der var makroradikalt opererede for oesophaguscancer [7]. En direkte sammenligning af de forskellige opgørelser er dog vanskelig på grund af forskelle i operationsmetoder, tumorstadier, brug af adjuverende behandling, eller på om der er tale om overordnet eller sygdomsfri overlevelse. I opgørelser med højere femårsoverlevelse end i vort materiale var majoriteten af patienterne desuden i et lavere tumorstadie end i vores gruppe, hvor 78% af de opererede havde tumorstadie tre eller fire. Ved stratificering af vores patientkohorte på lymfeknudeinvolvering og T-stadier viser vores femårsoverlevelse sig dog at ligge på linje med udenlandske opgørelser [1, 6]. Styrken i nærværende studie ligger i den lange opfølgningstid med en minimumsobservationstid på over fem år samt i, at operationerne blev udført af et lille antal kirurger med anvendelse af samme grundlæggende teknik gennem hele perioden.

På tidspunktet for cancerdiagnosen er størstedelen af patienterne allerede på et fremskredet stadie af deres cancersygdom. I nærværende opgørelse var kun en tredjedel af de eksplorerede patienter i et resektabelt stadie, og mere end tre fjerdedele af de operable patienter havde T3-tumor eller derover. Cardiacancer er kendt med spredningspotentiale allerede ved de overfladiske tumorer. Således kan mellem 25% og 43% af T1 og 74% til 81% af T2 have positiv lymfeglandelstatus [8-11]. At der kun er opereret et så beskedent antal T1-tumorer i tidsperioden fra 1992 til 2003 skyldes formentlig, at der ikke har været na-tional konsensus omkring overvågning af Barrett's forandringer i oesophagus hos patienter med reflukssygdom. Dette kan have medført udvikling af en dyberegående cancer på grund af manglende kontrol og bioptering.

Lokal glandelinvasion er vist at have en stor prognostisk betydning for overlevelse. Ved en til fire glandelmetastaser efter oesophagusresektion med lymfadenektomi er femårsoverlevelsen dobbelt så stor i forhold til patienter med mere end fem metastaser (40% versus 20%) [12, 13]. I forbindelse med den histologiske undersøgelse af de udtagne præparater blandt vores patienter registrerede man i daværende tidsperiode (1992-2003) ikke antallet af positive lymfeknudemetastaser. Alligevel viser vores materiale, at ved tilstedeværelse af blot en glandelmetastase i resektatet mere end halveredes sandsynligheden for overlevelse efter fem år. Alder over 70 år viste sig at have negativ betydning for langtidsoverlevelsen, som næsten var halveret i forhold til overlevelsen for patienter under 70 år. Medvirkende årsager er blandt andre, at størstedelen (86%) af de alvorlige kirurgiske komplikationer (lækagerne) og 50% af de perioperative dødsfald blev observeret blandt det ældste patientsegment. I modsætning til vores data viste et nyere studie med 108 patienter over 75 år (gennemsnitsalder 79,5 år), som belyste outcome efter torakoabdominal oesophagusresektion, en femårsoverlevelse på 35,7%. Den postoperative mortalitet var 7,8%, mens morbiditeten var 51 ,9% [14]. I et andet studie sammenlignede man 159 patienter over 70 år med 580 under 70 år. Hos den ældste gruppe var femårsoverlevelsen 34%. Der var ikke forskel på morbiditet og mortalitet grupperne imellem [15].

Den multivariate analyse i vores studie viste, at alder og glandelstatus var de prognostisk stærkeste markører for sygdomsfri langtidsoverlevelse, hvilket er på linje med flere andre opgørelser [6, 16].

Med en tredivedagesmortalitet på 3% og en anastomoselækage på 4% var komplikationsfrekvensen i perioden 1992-2003 nede på et niveau, som ligger på linje med andre højvolumencentre [6, 17]. 22% af de radikalt opererede patienter udviklede symptomgivende stenose i oesophagus, men alle kunne behandles med ballondilatation. En vigtig begrænsning i vores studie er, at der ikke har været et standardiseret postoperativt kontrolprogram. Det har betydet, at oplysninger om recidiv og dissemineret sygdom har måttet indhentes fra Cancerregisteret, hvortil der sandsynligvis sker en vis underrapportering.

Flere små randomiserede studier har sammenlignet overlevelse efter neoadjuvant kemo-radio-terapi efterfulgt af kirurgi versus kirurgisk resektion alene hos patienter med oesophagus- og cardiacancer [18]. Sammenligning af disse studier vanskeliggøres på grund af forskelle i cancertyper, operationsmetode og kemo- og radioterapibehandling. I et større studie af Cunningham et al [19] blev 503 patienter med operabelt adenokarcinom i oesophagus, cardia eller ventrikel randomiseret til enten perioperativ kemoterapi (tre præoperative og tre adjuverende postoperative behandlinger) eller kirurgi alene. Femårsoverlevelsen for perioperativt behandlede patienter var 36% mod 23% for gruppen af patienter, der blev behandlet med kirurgi alene. Den perioperative kemoterapi efterfulgt af operation er siden begyndelsen 2009 indført på Rigshospitalet og gives nu til operable patienter, der præoperativt er vurderet til stadie 1b eller derover.

Steen Christian Kofoed, Kirurgisk Afdeling C, Abdominalcenteret, Rigshospitalet, 2100 København Ø. E-mail: steenkofoed@hotmail.com

Antaget: 9. december 2009

Først på Nettet: 8. februar 2010

Interessekonflikter: Ingen