Systemisk behandling af tinea pedis - evidens for behandling?

Tinea pedis, fodsvamp, er en af de hyppigste svampeinfek- tioner i huden (1). Forekomsten er ca. 15% og varierer med alder, køn og i forskellige befolkningsgrupper, lavest hos børn (5%) og højest hos midaldrende mænd (42%) (2). Tinea pedis ses hyppigt hos sportsudøvere og 2-4 gange så ofte hos mænd som hos kvinder. Ved diagnosticering må der skelnes mellem kliniske forandringer og mykologisk verificeret svampeinfektion. For eksempel fandtes der kliniske forandringer hos 90% af engelske kulminearbejdere, mens kun 21% havde verificeret infektion (2).

Ætiologien er overvejende antropofile dermatofytter, hvor smitte sker via inficerede hudskæl fra mennesker (1). Dermatofytter er keratinofile skimmelsvampe og omfatter slægterne Trichophyton (T.), Microsporum (M.) og Epidermophyton (E.). Ved tinea pedis skyldes over 90% af tilfældene T. rubrum (>50%), T. mentagrophytes (var. interdigitale) og E. floccosum . Infektion med andre antropofile og zoofile dermatofytter forekommer sporadisk.

Klinisk skelnes der mellem tre forskellige former for tinea pedis (1): Hyppigst ses interdigitale forandringer i de laterale tåinterstitser med rødme, fissurer, maceration, vesikler og kløe, kaldet athlete's foot . En anden form viser sig ved inflammatoriske, vesiko-bulløse forandringer i plantae (T. mentagrophytes ). Endelig ses der kroniske forandringer med tørhed, keratosis og skældannelse, kaldet mokkasinfod (T. rubrum ).

Tinea pedis kan i de varierende former differentialdia-gnostisk være vanskelig at skelne fra psoriasis, eksem og andre dermatoser. Korrekt diagnose er derfor væsentlig og stilles på anamnesen, det kliniske billede og mikroskopi af hudskæl. Dyrkning kan udføres mhp. artsbestemmelse. Mikroskopi og dyrkning er især relevant at foretage ved behandlingssvigt.

Ved let til moderat interdigital tinea pedis er lokalbehandling effektiv. Kortvarig systemisk behandling (1-2 uger) er indiceret ved kronisk plantar dermatofytose, inflammatorisk tinea pedis og ved behandlingssvigt af lokale midler. Evidensen for lokalbehandling af tinea pedis er tidligere gennemgået systematisk i et Cochrane-review, hvor allylaminer fandtes at være mere effektive end azoler (2). Evidensen for behandling af tinea pedis med de tilgængelige systemiske antimykotika bliver gennemgået i den her præsenterede Cochrane-analyse.

Cochrane-analysens materiale og metoder

Formålet med analysen var at undersøge effektiviteten af systemiske antimykotika ved tinea pedis. Materialet til analysen blev fundet ved søgninger på bl.a. MEDLINE, EMBASE, CINAHL og Cochrane Controlled Trials Register. Der blev identificeret randomiserede, kontrollerede undersøgelser, i hvilke patienter med klinisk og mykologisk verificeret tinea pedis fik systemisk antimykotisk behandling som monoterapi. Hver identificeret undersøgelse blev gennemgået ved en metodologisk kvalitetsvurdering. Det primære effektmål var mykologisk helbredelse. Sekundære effektmål var: kliniske forandringer, recidiv 12 uger efter behandlingsstart, bivirkningsforekomst, patienttilfredshed og dermatofytart. Syvogtyve studier blev fundet, og af disse opfyldte 12 kriterierne for inklusion i Cochrane-analysen. Fem forskellige antimykotika blev evalueret (fluconazol, griseofulvin, itraconazol, ketoconazol og terbinafin). Interventioner blev sammenlignet ved relativ risiko for mykologisk helbredelse (RR=effekt ved behandling a/effekt ved behandling b) og risikodifference (RD=effekt ved behandling a-ef-fekt ved behandling b) med 95% konfidensintervaller (CI). Heterogenicitet blev undersøgt med χ2 -test. Der blev foretaget to metaanalyser (itraconazol og griseofulvin vs. terbinafin).

Cochrane-analysens resultater

De tolv placebokontrollerede undersøgelser omfattede i alt 700 patienter. I denne gennemgang præsenteres resultaterne for det primære effektmål, mykologisk helbredelse.

I to undersøgelser sammenlignede man effekten af aktiv behandling af kronisk tinea pedis (mokkasintype) med terbinafin (250 mg dagl. i seks uger, effektvurdering to uger efter afsluttet behandling, n=41) og itraconazol (400 mg dagl. i en uge, effektvurdering otte uger efter afsluttet behandling, n=69) vs. placebo. Begge studier påviste en signi-fikant bedre effekt ved antimykotisk behandling: 65% my- kologisk helbredelse ved terbinafin, RR=25 (95% CI: 2-384), 55% mykologisk helbredelse ved itraconazol, RR=7 (95% CI: 2-20) (3, 4).

I ni undersøgelser, der omfattede alle kliniske typer af tinea pedis, sammenlignedes den indbyrdes effekt af forskellige systemiske behandlinger (fluconazol, griseofulvin, itraconazol, ketoconazol og terbinafin). Heraf blev effekten af terbinafin (250 mg dagl. i fire og seks uger) evalueret vs. griseofulvin (500 mg dagl. i fire og seks uger) i to undersøgelser (n=71) (5, 6). I begge studier påviste man signifikant bedre mykologisk helbredelse ved behandling med terbinafin (100% og 86%) i forhold til behandling med griseofulvin (50% og 33%) (RD for poolede data=52% [95% CI: 33-71%]). To ugers behandling med terbinafin (250 mg dagl., 86% mykologisk helbredelse) var signifikant bedre end to ugers behandling med itraconazol (100 mg dagl., 54% mykologisk helbredelse): RR=2 (95% CI: 1-2) (n=117) (7). Derimod var der ikke signifikant forskel på to ugers behandling med terbinafin (250 mg dagl.) og fire ugers behandling med itraconazol (100 mg dagl.) (poolede data fra tre studier, n=222, RD=5% [95% CI: -6-17%]) (8-10). Der påvistes ingen signifikante forskelle mellem fluconazol og itraconazol (n=35) (11), flucon-azol og ketoconazol (n=53) (12) eller mellem griseofulvin og ketoconazol (n=29) (13).

I en undersøgelse sammenlignede man forskellige doser af fluconazol. Der fandtes ingen forskel på anvendelse af 50 mg dagl. i seks uger eller 150 mg ugentligt i seks uger (n=63) (14).

Cochrane-analysens konklusioner

I behandling af tinea pedis er terbinafin og itraconazol mere effektive end placebo, og terbinafin er mere virksomt end griseofulvin.

Diskussion

Cochrane-analysen er fra januar 2002 og baseres på studier, der er publiceret i perioden 1987-1998. Ved søgning på PubMed er der ikke fundet nytilkomne randomiserede, kontrollerede kliniske undersøgelser (tinea pedis [MeSH term] AND randomized controlled trial.pt). Cochrane-analysen er således baseret på den aktuelt tilgængelige litteratur. Analysen inkluderer 12 randomiserede, kontrollerede undersøgelser, som samlet omfatter et stort antal patienter (n=700), men hvor flere studier er baseret på et relativt lille patientmateriale (n<45 i seks studier). Dette vanskeliggør pooling af data i metaanalyser på grund af heterogenicitet angående patientsammensætning, behandlingsregimener, tidspunkter for followup, metodologisk kvalitet, kliniske undertyper af tinea pedis m.m. I Cochrane-anal ysen er der foretaget to relevante metaanalyser, som dels påviser en bedre effekt af terbinafin end af griseofulvin, og dels at der ikke er signifikant forskel på to ugers behandling med terbinafin (250 mg dagl.) og fire ugers behandling med itraconazol (100 mg dagl.). I undersøgelser med et begrænset patientantal bør man generelt være opmærksom på risikoen for type 2-fejl (risiko for at overse statistisk forskel). Dette må formodes at være den væsentligste årsag til, at forfatterne af Cochrane-analysen undlader at konkludere på de resultater, der ikke falder signifikant ud (terbinafin vs. itraconazol, fluconazol vs. itraconazol, fluconazol vs. ketoconazol og griseofulvin vs. ketoconazol).

I Cochrane-analysen vurderes fem antimykotika (flucon-azol, griseofulvin, itraconazol, ketoconazol og terbinafin). Af disse er griseofulvin afregistreret i Danmark, og ketocon-azol anvendes kun i begrænset omfang til dermatofytose på grund af risiko for hepatitis. De resultater fra Cochrane-analysen, der har væsentligst betydning for danske forhold, vedrører således fluconazol, itraconazol og terbinafin. Det havde været ønskeligt, om man i Cochrane-analysen havde skelnet mellem akutte og kroniske infektioner, idet behandlingsprincipperne for disse er forskellige.

Terbinafin virker fungicidt via hæmning af enzymet squalen epoxidase, hvilket fører til dels en ophobning af squalener, der er fungicide, og dels en hæmning af ergosterolsyntesen. Itraconazol og fluconazol virker begge fungistatiske via en hæmning af cytokrom P-450-oxydase, hvilket fører til en hæmning af ergosterolsyntesen. Itraconazol anvendes med stigende hyppighed som kortvarig pulsterapi (400 mg dagl. i en uge). I de inkluderede studier anvendes itracon-azol hovedsageligt i en lavere dosering (100 mg dagl.), hvilket betyder, at Cochrane-analysens resultater ikke er fuldt sammenlignelige med det i dag hyppigst anvendte behandlingsregimen. Derimod svarer de anvendte doser for flucon-azol (50 mg dagl. eller 150 mg ugentlig) og terbinafin (250 mg dagl.) til de i dag rekommanderede doser.

Det konkluderes, at Cochrane-analysen giver evidens for behandling af tinea pedis med antimykotika. Resultaterne kan dog kun delvist overføres til danske forhold, dels grundet de i Danmark tilgængelige præparater, og dels grundet varierende behandlingsregimener. I den kliniske situation må det endelige valg af antimykotisk behandling fortsat afhænge af den kliniske sværhedsgrad, den enkelte patients risiko for potentielle bivirkninger og interaktioner med andre medikamenter.

Reprints not available. Correspondence to: Merete Hædersdal , Dermatologisk Afdeling D-92, H:S Bispebjerg Hospital, DK-2400 København NV.
E-mail: mhaedersdal@dadlnet.dk

Antaget den 7. februar 2003.

H:S Bispebjerg Hospital, Dermatologisk Afdeling D-92.