Systemisk prokinetisk behandling af postoperativ ileus efter abdominalkirurgi

Postoperativ ileus (PI) omhandler definitorisk en paralyse af tarmen, der er opstået efter et operativt indgreb [1]. PI ses efter alle typer kirurgiske indgreb, men er mest udtalt efter kolorektal kirurgi og er en af de hyppigste årsager til forlænget hospitalsindlæggelse, hvorfor der ud over patienthensyn er et økonomisk incitament bag udviklingen af interventioner, der kan reducere/eliminere PI.

Patofysiologien bag PI er multifaktoriel og inkluderer aktiveringen af såvel inhibitoriske nervereflekser, der udgår fra operationsområdet som inflammatoriske faktorer og perioperativ opioidindgift [1]. Den tilgængelige litteratur er præget af manglende konsensus vedrørende definitionen af PI. Den mest hensigtsmæssige definition synes at være baseret på en kombination af sufficient peroral fødeindtag og etableret tarmfunktion (flatus/afføring).

Af nonfarmakologiske interventioner er epidural smertebehandling og minimalt invasiv kirurgi (primært vist ved galdekirurgi) hidtil de mest effektive med henblik på at reducere PI, mens det er dokumenteret, at ventrikelsonde, trods hyppig anvendelse, ingen effekt har [2]. Anæstesi har næppe den store selvstændige effekt på længden af PI, mens opioidindgift er den væsentligste inhiberende faktor for tarmmotiliteten, og længden af PI er direkte proportional med den perioperative opioidindgift. Formålet med denne Cochraneanalyse var at vurdere effekten af systemiske tarmmotilitetsfremmende midler (prokinetika) på PI.

Cochraneanalysens hovedresultater

Idet der henvises til det engelsksprogede abstrakt, konkluderer forfatterne, at ingen at de 15 afprøvede prokinetika er vist at være effektive i behandlingen af PI. I alt 39 randomiserede, kontrollerede undersøgelser med i alt 4.615 patienter indgik. Erythromycin er konsistent vist at være ineffektivt, mens evidensen for anvendelse af cholecystokininagonister, cisapride (der i øvrigt er trukket tilbage fra markedet), dopa-minantagonister, propranolol, vasopressin såvel som det ofte anvendte metoclopramid er mangelfuld, hvilket tilskrives enten inkonsistente behandlingseffekter eller suboptimalt undersøgelsesdesign. Neostigmin, lidokain og den selektive opioidantagonist alvimopan anbefales vurderet i yderligere studier.

Cochraneanalysens styrker og svagheder

De tilgængelige undersøgelser er ikke sammenlignelige i en grad, der kan danne basis for en meningsfyldt metaanalyse - hvilket Cochraneanalysens forfattere også gør opmærksom på - af nedenstående primære årsager:

1. De inkluderede undersøgelser er små (kun otte studier omfatter mere end 100 patienter), og der er få undersøgelser om hvert enkelt prokinetikum.

2. De inkluderede studier er særdeles heterogene, de omfatter bl.a. kirurgiske indgreb med væsentligt forskellig patofysiologi. Endvidere er den perioperative behandling, der er vist at have stor betydning for længden af PI, hverken ensrettet eller opdateret i de inkluderede undersøgelser, der:

3. i 2a 68% af tilfældene er publiceret før 1990 og derfor næppe er relevante for nutidige perioperative forløb, endvidere

4. 2b lever de fleste studier ikke op til nutidige metodologiske standarder, der i det væsentligste blev introduceret omkring 2000.

5. Den manglende konsensus om definitionen af PI i litteraturen har medført at forskellige, ofte ikke veldefinerede kriterier er anvendt i de inkluderede undersøgelser.

Kliniske og videnskabelige perspektiver

De eneste prokinetika, der i Cochraneanalysen anbefales vurderet i yderligere studier, er alvimopan, neostigmin og lidokain.

Studierne med den selektive opioidantagonist alvimopan kritiseres af Cochraneanalysens forfattere for mangelfuld metodologisk kvalitet. Sammenlignet med mange andre undersøgelser er den perioperative behandling dog søgt standardiseret, og sammenfattende tyder de inkluderede undersøgelser på, at 6 mg alvimopan (der blev godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration i 2008) forkorter PI, hvilket også konkluderes i et senere systematisk review, der består af en subgruppeanalyse af effekten af alvimopan på de tarmresecerede patienter fra de tre eksisterende fase III-studier, hvor PI forkortes med 16-18 timer [3]. Yderligere undersøgelser kræves dog for nærmere at fastlægge indikationen, specielt med sigte på danske forhold.

Vedrørende lidokain har en senere metaanalyse vist, at intravenøst lidokain nedsætter varigheden af PI med ca. otte timer [4].

Bivirkningsprofilen for neostigmin medfører, at denne formentlig vil være tvivlsom i førstevalget af PI-profylakse.

Helt overordnet er den smertestillende behandling i de inkluderede undersøgelser opioidbaseret i modsætning til de epiduralbaserede smertebehandlingsregimer, der rutinemæssigt anvendes ved tilsvarende kirurgiske indgreb i Danmark, og som er vist at forkorte varigheden af PI.

I Cochraneanalysen er definitorisk valgt ikke at medtage brug af tyggegummi, der i et systematisk review er vist at nedsætte varigheden af PI med ca. 33% (33 timer), og som bør anvendes, da det er såvel ufarligt som billigt [5]. I et enkelt studie omhandles effekten af albumin (ingen effekt) på PI, mens man i Cochraneanalysen har valgt ikke at medtage generel perioperativ væskebehanding (såvel mængde som type), der er vist at influere tarmmotiliteten [6]. Dog er yderligere undersøgelser påkrævet, før retningslinjer kan opstilles. Laksantia (magnesia) er endvidere i en nyere undersøgelse vist at nedsætte PI [7].

Fremtidige studier vedrørende prokinetika og PI bør især fokusere på evalueringen af opioid-antagonister, såsom alvimopan, såvel som lidokain i standardiserede protokoller, optimalt inden for rammerne af optimerede (accelererede) perioperative forløb, der inkluderer laparoskopisk colonkirurgi, da anvendelse af disse principper er vist at nedsætte længden af PI betragteligt [8] og endvidere implementeres i stigende grad ved et øget antal abdominalkirurgiske operationer.

Konklusion

På baggrund af den foreliggende viden kan anvendelse af systemiske prokinetika ikke anbefales til rutinemæssig forebyggelse af PI. Anvendelsen af selektive opioid-antagonister samt lidokain bør dog belyses yderligere specielt i relation til laparoskopisk kirurgi, epidural smertebehandling og optimerede perioperative forløb.

Summary

Systemic prokinetic treatment of postoperative ileus following abdominal surgery. Assessment of a Cochrane review

Ugeskr Læger 2010;172(1):38-40

Based on the evidence presented in the Cochrane review "Systemic prokinetic pharmacologic treatment for postoperative adynamic ileus following abdominal surgery in adults", routine administration of systemic prokin etics for the prevention of postoperative ileus is not recommendable. The potential of selective opioid antagonists and intravenous lidocaine should be further investigated, particularly in conjunction with laparoscopic surgery, epidural pain management and fast-track surgery.

Kathrine Holte , Kirurgisk Gastroenterologisk Afdeling 435, Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre. E-mail: kathrine.holte@dadlnet.dk

Antaget: 25. juni 2009

Interessekonflikter: Ingen