Tarmmikrobiota og depression

Der er i øjeblikket stor forskningsinteresse for tarmmikrobiotaens indflydelse på en lang række somatiske og psykiatriske sygdomme. Om end der synes at eksistere en årsagssammenhæng mellem tarmmikrobiota og sygdomsudvikling, er indsigt i de mulige tilgrundliggende ætiologiske mekanismer fortsat begrænset. I gastrointestinal forskning er man så langt, at der med kurativt sigte udføres randomiserede, kontrollerede forsøg med fæcestransplantation (FMT) fra raske personer til patienter, der lider af colitis ulcerosa, morbus Crohn, irritabel tyktarm m.m. [1]. Inden for det psykiatriske felt er der stor fokus på autisme, skizofreni og depression [2]. Tarmens indflydelse på cerebral dysfunktion underbygges af både grundforskning og klinisk forskning, hvorfor det er en nærliggende hypotese, at ubalance i tarmens mikrobiota (dysbiose) er en medvirkende årsag til neuropsykiatriske symptomer.

GUT-BRAIN AXIS

Kommunikationen mellem tarm- og centralnervesystemet i den såkaldte gut-brain axis er tovejs og foregår via autonom, enterisk og neuronal kommunikation. Derudover involveres immunologiske, endokrine og hormonale transmittersystemer (Figur 1). Undersøgelser med den kimfri (KF) musemodel har vist, at kommunikation mellem tarm og hjerne straks efter fødslen er helt essentiel for etableringen af et velfungerende nervesystem. Fuldvoksne KF-mus udvikler en karakteristisk anderledes anatomi i centralnervesystemet end konventionelt opdrættede mus, med bl.a. hypermyelinering af den præfrontale cortex og øget neurogenese i hippocampus. Desuden udvikler KF-mus en distinkt adfærd, der karakteriseres som ængstelig [6]. Musene har et underudviklet enterisk nervesystem og lavere ekspression af tight-junction-proteiner i blod-hjerne-barrieren, hvilket medfører øget permeabilitet over endotelet [4]. Den samlede fejludvikling kan dog genoprettes ved injektion af butyrat, en kortkædet fedtsyre (SCFA) produceret af tarmbakterier [10]. I et sundt tarmsystem er bakterie-epitel-interaktioner stærkt begrænsede på grund af den næsten uigennemtrængelige
slimhindebarriere [9, 11]. Alligevel, og det gør sig
særligt gældende ved dysbiose, påvirker tarmmikrobiota nervesystemet både lokalt i tarmen og i centralnervesystemet via direkte og indirekte mekanismer
(Figur 1).

DYSBIOSE VED PSYKIATRISKE SYGDOMME

Flere hypoteser om sammenhæng mellem tarmmikrobiota og psykiatriske sygdomme er opstået, fordi de samme gut-brain axis-systemer er afvigende ved både dysbiose og psykiatriske lidelser. Der er påvist sammenhænge mellem dysbiose og autisme, skizofreni, anoreksi og angst, for blot at nævne nogle få.

Personer med autismespektrumlidelser har en forhøjet forekomst af mave-tarm-komplikationer i form af mavesmerter og diarré, lavere fækal SCFA og højere koncentration af systemisk interleukin (IL)-1 og IL-6;
et klinisk billede, der er foreneligt med mulig tarmdysbiose. Dertil har børn med autisme en højere forekomst af Ruminococcus torques og Sutterella-arter end raske børn. Dyremodeller af autisme har en lignende bakteriekomposition [12].

Ved anoreksi var dysbiosehypotesen initialt baseret på, at antibiotika gav patienterne øget appetit [13].
En mere biologisk funderet teori er baseret på, at antigener fra Escherichia coli ligner komponenter i mæthedshormonerne leptin og ghrelin, og antistoffer mod E. coli da fejlagtigt binder til disse hormoner. Både
E. coli og autoantistofferne kan trænge over tarmepitelet [13], og det er påvist, at autoantistofferne mod leptin og ghrelin indgår i sult- og mæthedsreguleringen.

Personer med skizofreni lider oftere af kroniske mave-tarm-sygdomme, end baggrundsbefolkningen gør [2]. Allerede i 1950’erne opstod der en hypotese om gut-brain axis i skizofreni, da risikoen for cøliaki er forøget hos patienter med skizofreni. Ved obduktion af patienter med skizofreni er der også påvist en voldsom forekomst af inflammation i mave-tarm-systemet i form af gastritis (50%), enteritis (88%) og kolitis (92%), og indledende studier viser en differentieret tarmmikrobiota [14]. I dyremodeller af skizofreni resulterer behandling med olanzapin (en dopaminantagonist) i
reduceret taksonomisk tarmdiversitet og forhøjede
inflammationsmarkører [2].

KF-mus med ængstelig fænotype har vist sig at få symptomreduktion efter inokulering med Bifidobac-teria [6]. Langvarig, tarmbakterieludløst hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA)-aksestimulering (Figur 1) kan føre til udvikling af angstsymptomer [11], og der spekuleres i bakterieterapi i form af probiotika som behandlingsform for angst på grund af tarmmikrobiotaens mulige indflydelse på følelser og adfærd[15]. Angst er ofte en komorbid lidelse i forbindelse med depression [16], og derfor er der formentlig fællestræk i disse lidelsers sammenhæng med tarmmikrobiota.

TARMMIKROBIOTAPROFILEN HOS
PATIENTER MED DEPRESSION

Der er p.t. publiceret seks deskriptive humane studier, hvor man med varierende resultater har beskrevet ændringer i bakteriesammensætningen hos patienter med depression.

I et norsk studie afdækkede man tarmmikrobiomet hos 37 patienter med depression, og man fandt højere forekomst af Alistipes- og Oscillobacter-genus dog uden signifikant forskel i bakteriediversitet sammenlignet med raske kontrolpersoner. Man kunne dog korrekt klassificere 100% og 97% af hhv. patienter og kontrolpersoner baseret på deres unikke mikrobiotasammensætning [17]. Jiang et al observerede, at tarmmikrobiotadiversiteten var markant højere hos patienter med depression, uanset deres respons på antidepressiv behandling, end hos raske personer. Patienter med behandlingsresistent depression har dog et signifikant
højere niveau af Fusobacteria og Actinobacteria, der i øvrigt korrelerede positivt til patienternes sværhedsgrad af depressive symptomer [18]. En sammenhæng mellem bakteriesammensætningen og depressive symptomer er bekræftet i et tredje studie, hvor analyser viste en tilsvarende forskel mellem personer med depression og raske kontrolpersoner. Her fandt man signifikant større forekomst af bakterieslægterne Prevo-tella, Klebsiella, Streptococcus og familien Clostridium XI hos patienterne med depression [19]. I et fjerde studie fandt man blandt patienter med depression en signifikant lavere forekomst af rækken Bifidobacteria og en tendens mod lavere forekomst af rækken Lactobacilli. Begge disse bakterier benyttes ofte i probiotiske produkter pga. deres formodede sundhedsfremmende egenskaber [20]. De to sidste studier er kombinationsstudier med både kliniske og prækliniske dyreforsøg. Samlet set er der således observeret en anderledes komposition af tarmbakterier hos patienter med depression end hos raske kontrolpersoner, men der er stor variation i, hvilke bakterier det drejer sig om, og der kan derfor ikke på nuværende tidspunkt konkluderes noget fast om mikrobiomet hos patienter med
depression. Dertil kommer, at mikrobiomet ud over bakterier indeholder flere andre mikroorganismer (svampe, parasitter og virus), som også kan tænkes
at spille en patogen rolle.

SAMMENHÆNG MELLEM DYSBIOSE
OG DEPRESSIVE SYMPTOMER

For at undersøge sammenhængen mellem depressive symptomer og tarmens mikrobiota har man set på både etablerede dyremodeller for depression og forsøgsdyrsopstillinger. Symptomer, som er observeret hos personer med depression, forsøges genskabt via FMT til forsøgsdyret, der som følge af transplantationen udvikler en depressivlignende adfærd [21-24]. Her observeres der efterfølgende en tilsvarende lavere mikrobiotadiversitet hos forsøgsdyret, som det er tilfældet for de depressive donorpatienter, samt over- og underrepræsentation af bestemte arter af bakterier [22], hvilket er i modstrid med resultaterne i et tidligere studie [18]. Endvidere er det observeret, at forsøgsdyrene efter FMT udvikler forhøjet niveau af C-reaktivt protein [23], hvilket også ses hos patienter, som har depression [24] og ligeledes har højere niveauer af immunglobulin (Ig)A og IgM rettet mod endotoksin, end raske personer har [25]. Denne kombination af fund underbygger, at der kan være en øget translokation af f.eks. gramnegative Enterobacteriaceae [2] og andre bakterielle produkter over tarmepitelet til blodet hos personer med depression (Figur 1). I en forsøgsdyrsmodel af depression ser man øget permeabilitet af tarmepitelet pga. et reduceret antal tight-junction-proteiner, hvilket kan forårsages af øget niveau af cirkulerende endotoksin [26]. Endvidere har man kunnet fremprovokere depressive symptomer hos raske personer ved indsprøjtning af endotoksin [27].

I både humane studier og forsøgsdyrsstudier af depression har man fundet, at leukocytbinding af endotoksin er associeret med subklinisk systemisk inflammation [9], udtrykt ved øget IL-1β, IL-6 og tumor-
nekrosefaktor (TNF)-α-koncentration i plasma [23, 25]. Cytokinerne genererer en forskydning af immunprofilen fra regulerende antiinflammatorisk til proinflammatorisk respons [17], hvilket også kan fremprovokeres af et forhøjet SCFA-niveau i blodbanen [21]. Den forskudte immunprofil kan desuden påvirke hjernestammens serotonerge neuroner, der indgår i den patofysiologiske udvikling af depression [9]. Hos personer med depression er der observeret øget TNF-α-koncentration i den dorsolaterale præfrontale cortex, og højere koncentration af TNF-α og IL-6 kan cerebralt stimulere kortisolfrigivelse via HPA-aksen [24]. HPA-aksen er hyperaktiv hos personer med depression [22], og hyperaktiviteten korrelerer med sænket kognitiv funktion, mens kortisolstimulering af T-cellepopula-tionen kan føre til sekretion af neuropeptider [11]. Hos 50% af personerne med depression reduceres kortisolniveauet til normalkoncentrationen under medicinsk antidepressiv behandling [16, 24].

DISKUSSION

Overordnet tyder undersøgelserne på, at der er en anderledes tarmmikrobiota og en ændret immunprofil hos patienter med depression end hos personer uden depression. Størstedelen af studierne er desværre baseret på dyrestudier, og 85% af de tarmbakteriegenera, der findes i mus, eksisterer ikke hos mennesker, og da anatomi og mikrobiota er forskellige hos menneske og gnaver [28], kan det diskuteres, om de adfærdsændringer, der er observeret i dyremodeller, er en manifestation af de psykiatriske lidelser, der studeres.

Konklusionerne i de seks patientstudier er vidt forskellige, og metodikken varierer meget. Et enkelt er et tværsnitsassociationsstudie, mens der i andre opsamles prøver af flere omgange. Intet studie havde en patientpopulation over 58, og nogle studier inkluderede både patienter, som responderede, og patienter, som ikke
responderede på medicinsk behandling. I tre studier varierede behandlingen mellem ingen behandling, selektive serotoningenoptagelseshæmmere, tricykliske antidepressiva, benzodiazepiner og antipsykotika, mens man i et enkelt studie ikke oplyste noget om behandling [17-20, 22]. Graden af heterogenitet såsom uoverensstemmelse i konklusionen af diversitet hos patienter med depression gør det svært at konkludere
noget om tarmmikrobiotas indflydelse på depression, ligesom det er uafklaret, om de afvigende fund har nogen kausal sammenhæng med udviklingen af eller vedligeholdelsen af depression. Det kan midlertidigt skyldes en anden systematisk sammenhæng, såsom ændret diæt og/eller aktivitetsniveau i forbindelse med depression eller at medicinsk antidepressiv terapi har en vis antimikrobiel effekt [29]. I et fremtidigt studie kan det derfor være oplagt se på, om medicinsk behandling af depression fører til langsigtede ændringer af tarmmikrobiotaen.

I nye behandlingsstrategier for psykiatriske lidelser inklusive depression er man begyndt at inddrage bakterieterapi, hvilket er tydeligt ud fra det antal interventionsstudier, der er registreret på www.clinicaltrials.gov, og som omfatter kostændringer, probiotika, antibiotika og FMT. Betegnelsen psychomicrobiota findes hyppigt i nyere videnskabelige publikationer [7], og der akkumuleres mere og mere evidens for effekten af probiotika på cerebrale neurotransmittere [30] og human adfærd [15].

Litteraturgennemgangen underbygger nødvendigheden af flere dybdegående studier både i henseende til grundforskning og inden for kliniske forsøg. I de kliniske forsøg er der et behov for ensartethed i kriterierne for patientinklusion, større patientpopulationer og gentagne fæcesopsamlinger for at kontrollere for daglig variation i bakteriekompositionen. Der er klart grundlag for at fortsætte den psykiatriske mikrobiotaforskning.

Korrespondance: Sidse Arnfred. E-mail: sidar@regionsjaelland.dk

Antaget: 29. august 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 20. november 2017

Interessekonflikter: