Taxaner ved metastaserende brystkræft

Med næsten 4.000 nye tilfælde om året er cancer mammae den hyppigste kræftsygdom hos kvinder. Patienter, der har primær brystkræft og har øget risiko for systemisk recidiv (højrisikogruppe), tilbydes rutinemæssigt adjuverende medicinsk behandling med cytostatika og/eller antihormon [1]. Selv om den adjuverende, systemiske behandling har nedsat risikoen for recidiv væsentligt, vil der hos mere end en tredjedel af alle patienter med primær brystkræft udvikles fjernrecidiv, og de vil dø af sygdommen.

Den mediane overlevelse for patienter med metastaserende brystkræft er 18-24 måneder, og femårsoverlevelsen er mindre end 5%.

Taxanerne, paclitaxel og docetaxel er blandt de mest aktive cytostatika til behandling af metastaserende brystkræft [2]. Inden for de senere år er der publiceret en række studier om værdien af taxaner ved metastaserende brystkræft. Senest er der udarbejdet et Cochrane-review over emnet [3].

Cochrane-metaanalysen

Metaanalysen omfatter randomiserede forsøg, hvori man 1) har sammenlignet regimen A plus taxan med regimen A (f.eks. doxorubicin + docetaxel versus doxorubicin), 2) har sammenlignet regimen A plus taxan med regimen B (f.eks. doxorubicin + docetaxel versus doxorubicin + cyclofosfamid) og 3) har sammenlignet taxan alene med regimen C (f.eks. docetaxel versus doxorubicin + cyclofosfamid). Patienterne indgår i metaanalysen uafhængigt af, om de tidligere har fået adjuverende kemoterapi eller kemoterapi for metastaserende sygdom og uafhængigt af evt. efterfølgende cytostatisk behandling. I alle tilfælde bliver taxanet givet med tre ugers interval.

Formålet er at analysere overlevelse, tid til progression og responsrate. Endvidere analyseres toksicitet og livskvalitet i forbindelse med behandlingerne. Undersøgelserne omfatter mere end 6.300 kvinder. Der blev i alt fundet 21 undersøgelser, der opfyldte selektionskriterierne (i en undersøgelse foretages to sammenligninger, dels paclitaxel versus doxorubicin og dels paclitaxel plus doxorubicin versus doxorubicin [4]). I tre undersøgelser, hvoraf de to fortsat inkluderer patienter, er forsøgsdesignet som i 1). Det valgte taxan er i et tilfælde docetaxel og i to paclitaxel. Ni studier er designet som 2), idet der kun i fem undersøgelser er rapporteret resultater. I fire af de fem studier er forsøgspræparatet paclitaxel. I ti studier er forsøgsdesignet som i 3); der er i seks tilfælde anvendt paclitaxel, og i fire anvendtes docetaxel.

Ved fortolkningen af metaanalysen er det vigtigt at være opmærksom på, at der kun er rapporteret resultater for overlevelse og tid til progression for 57% af patienterne. Disse data foreligger dog i ni af ti studier, hvori man sammenligner taxan givet som enkeltstof med et ikketaxanholdigt regimen.

Resultater
Overlevelse

I alt findes data for overlevelse i 12 af 21 studier (2.621 dødsfald blandt 3.643 kvinder). Samlet findes der statistisk signifikant længere overlevelse ved taxanholdig kemoterapi (hazard ratio (HR) 0,93; 95% konfidensinterval (KI): 0,86-1,00, p = 0,05) (Tabel 1 ). Begrænses analysen til patienter, der modtog førstelinjekemoterapi, er forskellen derimod ikke signifikant. Der findes ingen signifikant heterogenitet mellem undersøgelserne.

Kun en undersøgelse er designet som 1) [4]. I undersøgelsen randomiseredes 454 kvinder til doxorubicin versus doxorubicin + paclitaxel. Der var ingen signifikant forskel i overlevelse. Der foreligger data fra tre af ni studier, hvor forsøgsdesignet er som i 2). Man finder heller ikke her signifikant forskel i over-levelsen.

Data for overlevelse er rapporteret for ni af ti studier, der er designet som 3): Resultatet af metaanalysen viser en potentiel fordel ved taxanholdig behandling. Udelades tre undersøgelser, hvor taxan sammenlignes med et potentielt suboptimalt regimen (mitomycin + vinblastine [5], mitomycin [6], 5-fluorouracil + vinorelbin [7]) er der dog ingen signifikant forskel.

Tid til progression

Samlet foreligger der data fra 11 af 21 undersøgelser, der omfatter i alt 3.467 kvinder. Der findes statistisk signifikant forskel i tid til progression (HR 0,92; 95% KI 0,85-0,99; p = 0,02) til fordel for et taxanholdigt regimen (Tabel 1).

Der findes dog signifikant heterogenitet mellem undersøgelserne. Begrænses analysen til udelukkende at omfatte patienter, der modtog førstelinjebehandling, er der ikke signifikant forskel.

Forsøgsdesign 1) er atter kun anvendt i et tilfælde [4]. Der er ingen signifikant forskel i tid til progression. Der foreligger data fra tre studier, hvori man anvender forsøgsdesign 2). Der findes signifikant længere tid til progression ved brug af taxan (HR 0,81; 95% KI 0,70-0,94; p = 0,001).

Data for tid til progression er rapporteret for ni af ti studier, hvori man anvender forsøgsdesign 3). Der findes i dette tilfælde ikke signifikant forskel (HR 0,96; 95% KI 0,88-1,05; p = 0,86). Udelades undersøgelserne, hvor et taxan sammenlignes med et potentielt suboptimalt regimen, er der forsat ingen signifikant forskel.

Der er dog signifikant heterogenitet mellem disse undersøgelser.

Respons

Responsraten, defineret som antallet af patienter med komplet eller partielt respons, blev rapporteret i 15 studier (4.072 patienter), idet definitionen af respons varierede mellem undersøgelserne. Der findes en signifikant højere responsrate ved anvendelse af taxan (odds-ratio (OR) 1,34; 95% KI 1,18-1,52; p< 0,00001) (Tabel 1). Begrænses analysen til alene at omfatte de 2.787 patienter, der modtog førstelinjebehandling, er forskellen fortsat signifikant (OR 1,28; 95% KI 1,10-1,50; p = 0,002). Der findes dog i begge tilfælde signifikant hetero-genitet mellem undersøgelserne.

Forsøgsdesign 1) er atter anvendt i et tilfælde [4]. Mens der foreligger data fra fem studier, hvori man har anvendt design 2). Der er i begge tilfælde en signifikant forskel i responsrate til fordel for taxan (OR 1,61; 95% KI 1,11-2,32; p = 0,01 og OR 1,70; 95% KI 1,39-2,08; p< 0,0001).

Data er rapporteret for ti af ti studier, hvori man har anvendt design 3). Der er ikke signifikant forskel i responsrate (OR 1,08; 95% KI 0,91-1,28; p = 0,38), idet der findes signifikant heterogenitet mellem undersøgelserne. Begrænses analysen til at omfatte patienter, der modtog førstelinjebehandling, findes der signifikant højere responsrate blandt patienter, der modtog et ikketaxanholdigt regimen (OR 0,74; 95% KI 0,57-0,96; p = 0,02).

Toksicitet og livskvalitetN>

Studierne viser højere frekvens af leukopeni, neurotoksicitet og hårtab samt mindre grad af kvalme og opkastning hos patienter, der modtog taxan, end hos patienter, der modtog ikketaxanholdige regimer. Der blev i alt rapporteret om 24 behandlingsrelaterede dødsfald ved taxanholdig og 30 ved ikketaxanholdig kemoterapi. Der findes ingen signifikant forskel i livskvalitet.

Undergruppeanalyser

Der foreligger data fra tre undersøgelser, hvori man sammenligner monoterapi taxan versus monoterapi anthracyclin (1.100 patienter). Der findes ingen forskel hverken i overlevelse eller tid til progression.

I seks undersøgelser sammenlignes taxan alene med et ikkeanthracyclinholdigt regimen. Der foreligger data fra samtlige undersøgelser, og de viser ikke signifikant forskel i overlevelse, men signifikant længere tid til progression blandt patienter, der modtager taxan (HR 0,85; 95% KI 0,75-0,96; p = 0,008).

Der foretages endvidere undergruppeanalyser vedrørende typen af taxan. Data foreligger fra syv undersøgelser (2.038 kvinder), hvori man sammenligner regimener, som indeholder paclitaxel, med ikketaxanholdig kemoterapi. Analysen viser ingen signifikant forskel i overlevelse (HR 0,97; 95% KI 0,87-1,07; p = 0,54). I fem undersøgelser (1.605 kvinder) sammenligner man regimener, der indeholder docetaxel med ikketaxanholdig kemoterapi.

Undersøgelsernes resultater viste en signifikant øget overlevelse ved brug af docetaxel (HR 0,88; 95% KI 0,78-0,98; p = 0,02). Der er i begge tilfælde betydelig heterogenitet mellem undersøgelserne.

Diskussion

Nærværende metaanalyse er relativ immatur, idet der kun foreligger overlevelsesdata for 12 af 20 undersøgelser. Trods dette finder forfatterne det evident, at taxanholdige regimener giver øget overlevelse. Det kan dog ikke udelukkes, at resultatet kan være behæftet med publikationsbias (herunder især tendensen til at rapportere positive resultater tidligt), ligesom der kan være undersøgelser, som ikke er rapporteret eller ikke er fundet ved søgningen. Dette kan betyde, at effekten af taxaner overvurderes.

Ved fortolkning af resultaterne er heterogenitet mellem undersøgelserne et betydeligt problem. Dette kan skyldes, at der i flere studier er anvendt suboptimale regimener. Udelades disse, forsvinder den statistiske forskel. Dette betyder, at taxanholdige regimener må anses for at være mere effektive end nogle, men ikke alle ikketaxanholdige regimener.

I samtlige studier, der indgår i analysen, bliver taxanet givet med tre ugers interval. Flere fase 2-studier har vist lovende resultater ved ugentlig administration af stofferne, idet der synes at være lavere toksicitet, uden at effekten nedsættes [2]. Randomiserede undersøgelser afventes dog stadig. Yderligere viser en ny undersøgelse, at man ved ugentlig paclitaxel kan opnå responsrater på 24,1% hos patienter, der tidligere har modtaget docetaxel, såfremt patienterne ikke primært er resistente over for taxaner [8].

I nærværende metaanalyse skelnes der kun i en subgruppeanalyse mellem, hvilket taxan, der anvendes. Analysen viser ingen signifikant forskel i overlevelse, når paclitaxelholdige regimener sammenlignes med ikketaxanholdige regimener, mens der findes signifikant længere overlevelse, når regimenerne indeholder docetaxel. På grund af heterogenitet er resultaterne svære at tolke. Paclitaxel og docetaxel har samme cellulære angrebspunkt, idet begge stoffer bindes til og stabiliserer de mikrotubuli, der dannes i forbindelse med celledeling. Prækliniske data tyder dog på, at de to taxaner har forskellig effekt, idet docetaxel synes at være mest effektivt. I et netop publiceret studie sammenlignes de to taxaner [9]. I alt 449 patienter, der tidligere havde modtaget anthracyclinbaseret kemoterapi, blev randomiseret til docetaxel eller paclitaxel hver tredje uge. Patienter, der modtog docetaxel, havde en signifikant bedre responsrate (37% versus 26%; p = 0,02), signifikant længere tid til progression (5,7 måneder versus 3,6 måneder; p< 0,0001) og signifikant forlænget overlevelse (15,4 måneder versus 12,7 måneder; HR 1,41; 95% KI 1,15-1,73; p = 0,03) (Tabel 2 ) end patienter, der modtog paditaxel. Såvel hæmatologiske som ikkehæmatologiske bivirkninger var hyppigere blandt patienter, der modtog docetaxel end hos patienter, der modtog paclitaxel, mens der ikke fandtes signifikant forskel i livskvaliteten. Der er i dette studie anvendt docetaxel 100 mg/m2 . Nyligt publicerede data, der sammenligner forskellige doser af docetaxel, viser, at man ved brug af 75 mg/m2 opnår samme overlevelse og tid til progression som ved 100 mg/m2 , men lavere responsrate blandt intention to treat -populationen [10].

Konklusion

Sammenlignet med ikketaxanholdig kemoterapi giver regimener, der indeholder taxan, forbedret overlevelse, øget tid til progression og højere responsrate ved behandling af metastatisk brystkræft. Taxanholdige regimener er mere effektive end mange, men ikke alle ikketaxanholdige regimener. Docetaxel synes at være mere effektivt end paclitaxel.

Korrespondance: Dorte Lisbet Nielsen , Onkologisk Afdeling, Amtssygehuset i Herlev, DK-2730 Herlev.

E-mail: dornie01@herlevhosp.kbhamt.dk

Antaget: 19. december 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet