Testikulær mikrolithiasis - er biopsi og opfølgning nødvendig?

Introduktion: Mikrolithiasis i testis ses som små forkalkninger, der oftest forekommer spredt diffust i testiklerne. Disse forkalkninger forekommer i forbindelse med maligne testisforandringer, men også i normalt testisvæv.

Materiale og metode: I undersøgelsen indgik 14 patienter, der i perioden december 1997 til maj 2000 fik diagnosticeret testikulær mikrolithiasis ved ultralyd.

Resultater: Hos to patienter gav UL-scanning mistanke om cancer, begge fik påvist germinalcellecancer. Hos de øvrige patienter med testikulær mikrolithiasis, hvor UL-scanning ikke gav mistanke om tumor, forelå biopsisvar i otte tilfælde. De var alle benigne. Der blev fundet påvirket spermatogenese hos fire patienter.

Diskussion: Ætiologien til testikulær mikrolithiasis kendes ikke. Der ser dog ud til at være en sammenhæng mellem den og testiscancer, idet der ses en øget forekomst af mikroforkalkninger i testispræparater med cancer- eller CIS-forandringer. Der er desuden beskrevet adskillige tilfælde i litteraturen, hvor testikulær mikrolithiasis og testiscancer er påvist samtidig. Senere udvikling af testiscancer hos patienter med testikulær mikrolithiasis er derimod sjældent beskrevet. Histologisk findes mikroforkalkninger hos 4% af mænd uden kendt testissygdom, prævalensen for testikulær mikrolithiasis diagnosticeret ved ultralyd er i øjeblikket ukendt. Testikulær mikrolithiasis bliver ofte diagnosticeret som tilfældigt fund, uden at der i øvrigt ved ultralyd eller klinisk er mistanke om cancer. Hvordan disse patienter bør udredes og opfølges, vil kunne afgøres, efterhånden som man opnår mere viden om spontanforløbet hos patienter med testikulær mikrolithiasis. Indtil videre bør denne patientgruppe følges tæt, ligesom vi mener, at biopsi er indiceret hos patienter, der anamnestisk har øget cancerrisiko.

.

Testikulær mikrolithiasis (TM) betegner mikroforkalkninger i testes. Disse påvises typisk histologisk, men de seneste år er det også blevet muligt at se forkalkningerne med UL-scanning (Fig. 1) grundet på teknologiske forbedringer på dette område. Ved større opgørelser over patienter henvist til UL-scanning af testis har man fundet en forekomst af TM fra 0,5 til 2% (1, 2).

Ultrasonisk præsenteres TM som flere små hyperekkoiske områder, 1-3 mm i diameter, oftest diffust spredt i testisvævet, men de kan også ses lokaliseret (3, 4). Histologisk ses forkalkninger beliggende i tubuli seminiferi. Oftest er forkalkningerne bygget op i et koncentrisk mønster, de såkaldte laminære forkalkninger, der både kan ses i testisvæv med og uden cancer (5, 6). Renshaw et al (5) har desuden beskrevet mikroforkalkninger, der histologisk er opbygget som ensartede hematoxylin-legemer. Disse blev udelukkende fundet relateret til germinalcellecancer. Der er herudover beskrevet påvirket spermatogenese og tilfælde med Sertolicell Only i forbindelse med TM (7).

Ret beset burde diagnosen TM kun bruges ved histologisk verificerede mikroforkalkninger, idet forkalkningerne ikke altid kan genfindes histologisk (3).

Betydningen af TM er endnu ikke fastlagt. TM er foreløbig påvist i forbindelse med så forskellige tilstande som testiscancer og carcinoma in situ (CIS) (1, 3, 5, 8), infertilitet (7), kryptorkisme (9) og Klinefelters syndrom (10), men findes også hos mænd uden påviselig tidligere eller nuværende testispatologi (2-4). Hvor stort et udrednings- og opfølgningsprogram man skal tilbyde patienter, der får diagnosticeret TM, diskuteres i øjeblikket i litteraturen.

Vi vil her fremlægge data for 14 patienter, der har fået diagnosticeret TM ved UL-scanning.

Materiale og metoder

I perioden december 1997 til maj 2000 fik 14 patienter i alderen 7-78 år påvist TM (Tabel 1) ved ultralyd. Alle scanninger blev foretaget af samme radiolog (SGR). Fem var henvist på mistanke om testistumor, tre på grund af testissmerter og seks til udredning for andre tilstande.

UL-scanning blev foretaget med Siemens Elegra UL-scanner med anvendelse af 7,5 MHz multifrekvens, lineær transducer, ved direkte kontaktscanning.

Resultater

TM blev overvejende fundet bilateralt (Tabel 1), i fire tilfælde var mikroforkalkningerne dog lokaliseret unilateralt. Forkalkningerne var diffust spredt i testisvævet, i et enkelt tilfælde (patient nr. 4) var de dog lokaliseret til et mindre område i testiklen.

Hos to patienter gav UL-scanning mistanke om testiscancer, som hos begge blev bekræftet ved peroperativ biopsi, og patienterne blev orkiektomeret. Histologisk undersøgelse viste germinalcellecancer.

UL-scanning hos de øvrige patienter med TM frembød ikke tegn på cancer, otte af disse patienter fik foretaget testisbiopsi. Alle biopsier var uden tegn til malignitet eller CIS. Forkalkninger kunne kun genfindes histologisk hos fem patienter, de var alle af laminær type (Fig. 2).

Til alle præparater blev anvendt PAS-farvning. Præparater fra fem patienter blev undersøgt immunohistokemisk for Placenta-like Alkaline Phosphatase (PLAP), en meget sensitiv markør for CIS (11). I fire tilfælde blev ikke foretaget farvning for PLAP. I et tilfælde (patient nr. 1) var biopsien undersøgt på andet sygehus, hvor der ifølge journal ikke blev fundet tegn til malignitet (telefonisk svar). Det findes overvejende sandsynligt, at der er foretaget farvning for PLAP, men yderligere data har ikke kunnet fremskaffes.

Hos fire af de ni patienter, hvor mikroskopi blev udført på Hillerød Sygehus, fandt vi påvirket spermatogenese.

I fire tilfælde blev der ikke foretaget histologisk undersøgelse. Det ene tilfælde (patient nr. 2) var en 78-årig mand med testissmerter. UL-scanning viste ingen forandringer ud over diffus TM. Patienten fik efter eget ønske foretaget ablatio. Den fjernede testikel blev ikke histologisk undersøgt.

Hos tre patienter valgte man ikke at foretage biopsi.

Diskussion

Vi fandt i vores materiale, at spermatogenesen var påvirket hos fire ud af ni patienter. Dette er tidligere beskrevet (7) og peger på, at TM kan skyldes en tidlig påvirkning af testisvævet, som også kan påvirke spermatogenesen.

Et af de væsentligste sp ørgsmål i forbindelse med TM er dog sammenhængen mellem TM og CIS. TM er i flere artikler beskrevet påvist i forbindelse med testiscancer (1, 5, 8). Tilstedeværende testiscancer ved den initiale UL-scanning bør dog kunne påvises ved scanningen, evt. verificeres peroperativt ved frysemikroskopi. Af praktisk betydning er det derfor primært at afklare, om TM er forbundet med en øget CIS-risiko og dermed for udvikling af testiscancer.

Ganem et al (1) har i et arbejde fra 1999 gennemgået litteraturen og fundet fem tilfælde, hvor man har beskrevet udvikling af testiscancer hos patienter, der tidligere havde fået diagnosticeret TM. Tidsintervallet fra fund af TM til klinisk synlig tumor var fra 10 mdr. til 11 år.

Der foreligger desuden sporadiske tilfælde, hvor man alene pga. TM har valgt at foretage biopsi, og hvor man har fundet CIS eller cancer (12, 13).

Sammenhængen mellem TM og testiscancer er også forsøgt belyst ved histologiske studier af testispræparater. Kang et al (14) revurderede 36 testispræparater med CIS og fandt mikroforkalkninger i 39%, hvorimod man kun fandt mikroforkalkninger i 2,1% af 429 præparater uden CIS. Renshaw et al (5) fandt mikroforkalkninger i 48% af 79 præparater med testiscancer. Dette kan enten tages som udtryk for, at CIS påvirker testisvævet, så der dannes TM, eller at en tilgrundliggende faktor både disponerer for TM og CIS/testiscancer.

Ved en stærk sammenhæng mellem CIS og TM skulle man imidlertid forvente en betydelig øget risiko for udvikling af testiscancer hos patienter, der får diagnosticeret TM. Denne øgede risiko burde kunne påvises selv efter få års observationstid, idet man tidligere har vist, at CIS udvikles til testiscancer hos 50% efter fem års observationstid.

Som nævnt er der imidlertid kun offentliggjort ganske få tilfælde, hvor testiscancer udvikles hos patienter, der tidligere har fået diagnosticeret TM. I praksis er det derfor uvist, hvorvidt der eksisterer en betydende øget risiko for CIS hos patienter, der får påvist TM.

I vores materiale fandt vi to tilfælde, hvor TM og testiscancer blev påvist samtidig. I begge tilfælde gav UL-scanningen dog mistanke om testiscancer. Operation med peroperativ biopsi var således indiceret uanset påvisning af TM. Vi fandt ingen tilfælde, hvor UL-scanning alene viste TM, og hvor der i efterfølgende biopsi blev påvist cancer eller CIS.

Opfølgningsperioden er for kort til at belyse eventuel senere udvikling af cancer.

Skal man anbefale biopsier hos alle patienter med TM?

Afgørende for at besvare dette spørgsmål er kendskabet til prævalensen af mikroforkalkninger hos raske mænd, idet dette invasive indgreb jo gerne skulle stå mål med sandsynligheden for at påvise cancer/CIS.

Der foreligger desværre ingen undersøgelse, der har fastlagt prævalens eller incidens hos normalbefolkningen, idet alle offentliggjorte arbejder omhandler prævalensen hos selekterede grupper. Dette er oftest patienter henvist til UL-scanning i en given periode, hvoraf en stor del er henvist på mistanke om cancer. Man finder i disse undersøgelser, at prævalensen er 0,5-2% (1, 2) Der foreligger herudover en histologisk undersøgelse, hvor Renshaw et al (5) ved et post mortem-studie med seriesnit af testispræparater fra 100 mænd, døde af årsager der ikke var relaterede til testis, finder mikroforkalkninger hos 4%.

I en dansk undersøgelse af 444 raske mænd (15) foretog man UL-scanning af testes, og klassificerede det testikulære ekkomønster i grad 1 til grad 4. Man anvendte en klassificering udarbejdet af Susan Lenz (16), hvor grad 1 betegner et normalt ekkomønster, herefter forekommer stigende uregelmæssigt ekkomønster op til grad 4, der repræsenterer et stærkt uregelmæssigt ekkomønster, som kan inkludere TM. Grad 5 betegner et tumorsuspekt ekkomønster.

I undersøgelsen fandt man, at 4% kunne klassificeres som grad 4. Ikke alle med grad 4 har TM, men man kan ud fra undersøgelsen konkludere, at der maksimalt kan være 4% af raske danske mænd, der har TM.

Prævalensen for TM må altså antages at ligge mellem 0,5 og 4%. Dette skal sammenholdes med en årlig incidensrate for testiscancer i Danmark i 1997 på 9,7/100.000 (17) samt det faktum, at der i litteraturen foreligger så få rapporter om udvikling af testiscancer hos patienter med TM. Det synes derfor næppe tilrådeligt at foretage biopsier på samtlige mænd med TM, når UL-scanning ikke i øvrigt giver mistanke om cancer.

Hos visse patienter med TM finder vi det dog tilrådeligt, nemlig hos patienter med særlig risiko for testiscancer, fx ved tidligere kryptorkisme eller små, atrofiske testikler, og måske i de tilfælde, hvor man ser nyudviklet TM. Nyudviklet TM betegner de tilfælde, hvor der foreligger en tidligere UL-scanning, som ikke har vist tegn til TM, foretaget med UL-apparatur af samme tekniske kvalitet som det her anvendte. Dette indbefatter patienter med tidligere testiscancer, som udvikler TM i den tilbageværende testikel. Det er tidligere beskrevet i litteraturen, at patienter med tidligere testiscancer, hvor kontralateral biopsi ikke viste CIS, uhyre sjældent udvikler cancer i den tilbageværende testikel (18). Der foreligger dog ikke undersøgelser, som fokuserer på betydningen af nyopstået TM i den tilbageværende testikel, hvorfor vi mener, at biopsi er indiceret også hos disse patienter.

Alle biopsier bør farves for PLAP med henblik på at påvise CIS. I et nyt arbejde fra Holm et al (19) anbefales biopsi hos yngre patienter med TM, især ved små testes eller retentio testis, sidstnævnte i overenstemmelse med vores anbefalinger. Vi finder dog ikke biopsi indiceret hos patienter med TM, der ikke er anamnestisk disponeret for testiscancer, og hvor UL-scanning har vist benigne forhold (fx varicocele, spermatocele, epididymit). Patienter over 60 år, der ikke har testiscancer på diagnosetidspunktet, vil praktisk talt ikke udvikle testiscancer, hvorfor biopsi eller videre opfølgning for testiscancer anses for unødvendig.

Skal alle patienter tilbydes opfølgning?

Diagnosen for patienter, der ikke har fået foretaget biopsi, er stadig uafklaret. Hovedparten har ikke og vil formentlig aldrig udvikle testiscancer. Men indtil man har større viden om, hvor stor en del der udvikler testiscancer, anbefaler vi indtil videre, at man følger disse patienter primært med årlig klinisk kontrol og derudover UL-scanning og evt. biopsi ved ændrede symptomer (smerter eller vækst) eller et suspekt palpatorisk fund.

De patienter, der har fået foretaget testisbiopsi, som ikke viser CIS, behøver formentlig ikke yderligere opfølgning, da der hos disse sjældent udvikles cancer (18).

Patienter, der får diagnosticeret testiscancer, bør have foretaget kontralateral biopsi peroperativt og herefter følges i henhold til gældende anbefalinger.

Den eksisterende viden om præpubertære drenge med TM er begrænset til studier, hvor drengene er fulgt få år (20), hvorfor spontanforløbet er uafklaret. Indtil længerevarende studier foreligger, bør præpubertære drenge med TM følges løbende.

Summary

Testicular microlithiasis: the necessity of biopsy and follow up.

Ugeskr Læger 2002; 164: 2041-5.

Introduction: Improvement in the technology of ultrasound has made it possible to visualise small calfications in the testes, known in the literature as testicular microlithiasis (TM). TM is described in otherwise healthy men, but is also found related to cancer and CIS. Here we will discuss the evaluation an d follow up of patients with diagnosed TM.

Material and methods: The study comprises 14 patients in whom TM was diagnosed sonographically in the period from December 1997 to May 2000.

Results: Ultrasound indicated cancer in two patients. Pathology showed germ cell cancer in both. In 12 patients, ultrasound showed only TM, no suspicion of cancer. Biopsies taken in eight of these patients were all benign.

Discussion: The prevalence of TM is still unknown, as is its aetiology. TM is somehow correlated to testicular cancer, as microliths are found much more often in testes with cancer than in those without malignancy. However, in the vast majority of patients, evidence of cancer or CIS cannot be found. Development of cancer in patients formerly diagnosed with TM is rarely described. In the case of TM and no sonographic signs of cancer, we therefore believe biopsies can be limited to patients at increased risk of testicular cancer, for instance those with retained or small atrophic testes, and also possibly to patients known to have developed TM between repeated ultrasound examinations. If a biopsy shows no signs of malignancy or CIS, we see no need for follow up. If biopsy is not indicated, we recommend a clinical check up, followed by further investigations if these are indicated.

Lisbeth Schjerling, Lyngvej 15, st., DK-2800 Lyngby.

Antaget den 22. oktober 2001.

Hillerød Sygehus, organkirurgisk afdeling A.