Testning for human papillomavirus i screening mod cervixcancer

Den cervix-cytologiske screening mod livmoderhalskræft er aldrig blevet evalueret i en randomiseret undersøgelse, så det er ikke muligt præcist at kvantificere effekten heraf. Effekten er i stedet blevet vurderet retrospektivt ved fx at sammenligne udviklingstendenser i forekomsten af cervixcancer over tid og ved geografiske sammenligninger af områder med og uden screening. Der er ingen tvivl om, at den cytologiske cervixcancerscreening har haft stor betydning for reduktionen af cervixcancerraten og -mortaliteten. Dog har der ikke været det samme fald i incidensen i de sidste ca. 15 år som tidligere, og nogle steder er der endog rapporteret om en begyndende stigning. Der er stadig en relativt høj forekomst af cervixcancer selv i områder, hvor der er velorganiserede screeningsprogrammer og en rimelig høj dækningsgrad.

Selv om smear -testen betragtes som en stor succes, er den ikke uproblematisk. Et af problemerne er de falsk negative prøver. I et nyligt review blev det fundet, at sensitiviteten af den cervix-cytologiske prøve ikke overstiger 70-85% (1). Det er yderligere blevet vist, at den cytologiske undersøgelse overser en ikke-negligeabel procentdel af de sværere forstadier som cervikal intraepitelial neoplasi (CIN 2/3). Et andet vigtigt problem ved cervixcytologi er den relativt høje rate af falsk positive prøver. Der har været langt mindre fokus på disse, skønt de er talmæssigt flere og har konsekvenser både samfundsøkonomisk og ikke mindst fysisk og psykologisk for den enkelte kvinde. De falsk positive diagnoser ses oftest ved de lettere forandringer - dvs. atypi og let dysplasi. Det beror på manglen på objektive morfologiske kriterier til at skelne mellem inflammationsbetingede reaktive celleforandringer og dysplastiske celleforandringer.

Nye teknikker, der potentielt kan øge kvaliteten af screeningen, har længe været under udvikling. De inkluderer dels forskellige computerprogrammer til automatisk aflæsning af smear -prøver, dels brug af væskebaserede smear -præparationsteknikker. Endelig er det blevet foreslået, at testning for human papillomavirus (HPV) kunne have en værdi i screeningen mod livmoderhalskræft.

Human papillomavirus (HPV)

Der er til dato påvist mere end 100 forskellige HPV-typer. Heraf har omkring 30 typer en speciel affinitet til epitelet i anogenitalregionen. De såkaldte højrisikotyper eller onkogene typer (fx 16, 18, 31, 33, 35, 45) er fundet både i cervixcancer og andre anogenitale cancere, men HPV16 er samtidig også den type, der oftest forekommer hos kvinder med normal smear . De såkaldte lavrisikotyper eller non-onkogene HPV-typer (fx 6, 11, 42, 43, 44) findes kun meget sjældent i malignt væv (2, 3).

Genital HPV-infektion, som er en af de hyppigste seksuelt overførte infektioner, er oftest asymptomatisk og forbigående med en middelvarighed på ca. otte måneder. Kun en lille andel af HPV-infektionerne er persistente, og denne persisterende infektion synes at være en forudsætning for udvikling af de sværere prækankroser (svær dysplasi/carcinoma in situ) og invasiv cervixcancer. Da HPV-infektion er en seksuelt overført infektion, er forekomsten høj blandt unge seksuelt aktive (op til 15-40%). Men prævalensen begynder at falde fra omkring 30-års-alderen uanset graden af seksuel aktivitet, og omkring 40-års-alderen har den sta-biliseret sig på et lavt niveau i de fleste populationer (5-7%) (4, 5).

Det er nu anerkendt, at infektion med HPV er den primære årsagsfaktor i udviklingen af cervixcancer (2). Onkogene HPV-typer er fundet i mere end 98% af cervixcancere (3), og desuden stiger forekomsten af HPV med stigende sværhedsgrad af dysplasi (6). Således er der påvist HPV-DNA i 40-50% af smears med atypiske celler, i 70-80% med de lettere celleforandringer og i 80-90% med de svære dysplasier. I prospektive followup-undersøgelser af kvinder med normal smear ved indgang i undersøgelsen er det vist, at HPV-infektion forudgår og kan prædicere efterfølgende udvikling af sværere celleforandringer (7). Den multistep -model, der er foreslået at ligge til grund for cervixcarcinogenesen, omfatter således mindst fire trin: HPV-infektion med en onkogen type, persisterende HPV-infektion, progredierende dysplasi og invasiv cancer.

På baggrund af den overbevisende evidens, der nu foreligger angående HPV's rolle som en nødvendig faktor for udvikling af cervixcancer (2, 3), er det nærliggende at tænke sig, at HPV-testning kan forbedre de nuværende screeningsprogrammer. Dette kunne være i den primære screening, enten som tillæg til den cervix-cytologiske undersøgelse eller alternativt som eneste test. Ud over dette kan HPV-testning tænkes at spille en rolle i håndteringen af de mange lettere celleforandringer, der diagnosticeres både inden for og uden for screeningsprogrammet.

HPV-testning i den primære screening

Muligheden for at anvende HPV-testning i den primære screening er undersøgt hos kvinder, der er ældre end 30-35 år, fordi der i denne gruppe er en lav HPV-prævalens i den generelle befolkning. Samtidig har HPV-infektionerne blandt disse kvinder en højere sandsynlighed for at være persisterende. Hos yngre kvinder vil den positive prædiktive værdi af HPV-testen derimod være uacceptabelt lav pga. af den høje forekomst af HPV-infektioner, som oftest er forbigående.

Fordele ved en HPV-test (for onkogene HPV-typer) er dels en højere sensitivitet for påvisning af sværere celleforandringer end cervixcytologi (8), og dels en høj negativ prædiktiv værdi på >99% i de fleste undersøgelser. Nogle undersøgelser har dog fundet en lavere specificitet af HPV-testen. Dog afhænger dette selvfølgelig af, hvor cut-off -værdien (grænsen for en positiv test) for HPV-testen lægges. På denne baggrund har det været forsøgt at bruge HPV-testning som supplement til cytologi i den primære cervixcancerscreening. Resultaterne af de få og relativt små undersøgelser, der er publiceret på nuværende tidspunkt, har vist, at man opnår en øget sensitivitet uden tab af specificitet. Med andre ord er det sandsynligt, at HPV-testen kan hjælpe med at udvælge de kvinder, der har svære celleforandringer, som ikke blev fundet ved den cytologiske undersøgelse, dvs. reducere antallet af falsk negative cytologisvar. Dette vil sandsynligvis være specielt værdifuldt hos postmenopausale kvinder, hvor cytologien kan være vanskelig at tolke på grund af slimhindeatrofi. Imidlertid afhænger betydningen af HPV-testning af de eksisterende rammer og kvaliteten af cervixcancerscreeningen. I områder med et velfungerende screeningsprogram af høj kvalitet er det stadig et ubesvaret spørgsmål, i hvilken grad og på hvilken en måde HPV-testning forbedrer screeningen, og om vi har råd til det.

Det kan således ikke rekommanderes på nuværende tidspunkt at indføre HPV-testning i den primære cervixcancerscreening, da vi endnu ikke har data, der kan belyse alle aspekter eller de problemer, der er forbundet med en sådan implementering - en konklusion der støttes af et nyligt publiceret, meget omfattende litteratur-review af HPV's mulige rolle i den generelle cervixcancerscreening (8). Man skal være opmærksom på, at der ved en eventuel indførelse af HPV-testning viser sig et nyt aspekt i cervixcancerscreeningen, nemlig at det er en seksuelt overført sygdom, der testes for, med heraf følgende mulighed for stigmatisering og andre psykosociale konsekvenser hos de kvinder, der findes positive.

HPV-testning i udredning af lettere celleforandringer

Subjektiviteten og den lave reproducerbarhed ved den cytologiske diagnose af lettere celleforandringer (atypi, let dysplasi) og den deraf følgende diagnostiske variabilitet af kolposkopien kan føre til lange udredningsforløb med unødvendige, invasive, diagnostiske indgreb og i sidste ende overbehandling. Det er derfor i de senere år i flere undersøgelser blevet evalueret, hvorvidt en positiv HPV-test hos kvinder med cytologisk påviste, lettere celleforandringer kunne tjene som en objektiv markør for tilstedeværelsen af underliggende, klinisk betydningsfulde, svære celleforandringer (high-grade squamous intraepithelial lesion , HSIL) hos disse kvinder.

De tidligste studier sammenlignede sensitiviteten og specificiteten af gentaget cytologisk undersøgelse med sensitivitet/specificitet af HPV-testning ved hjælp af polymerase chain reaction (PCR) eller hybrid capture (HC) tube test. I de seneste undersøgelser har der især været brugt en nyere hybrid capture -version, hybrid capture II (HC II)-testen, som indeholder flere cancerassocierede HPV-typer og har en højere sensitivitet end førstegenerations-HC-testen (9).

Der er udført undersøgelser af HPV-testens værdi både ved udredning af low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) og i udredningen af kvinder med en cytologisk diagnose lydende på atypical squamous cells of undertermined significance (ASCUS).

Da det tidligere er vist, at kvinder med LSIL har en højere HPV-prævalens end kvinder med ASCUS, har det på forhånd været tvivlsomt, hvilken rolle HPV-testning kunne have i den videre håndtering af LSIL-smear . Efterfølgende er det da også fundet, at sensitiviteten af HC II-testen var høj (~90%) til påvisning af en underliggende HSIL hos kvinder henvist med LSIL, mens specificiteten til gengæld var meget lav (~12%) (7). I USA er der i de sidste par år foretaget en stor, randomiseret multicenterundersøgelse, der er designet til at finde den bedste strategi til udredning og followup af lettere celleforandringer. I denne såkaldte ALTS-trial (the ASCUS/LSIL Triage Study) er der inkluderet omkring 3.600 kvinder med en nylig cytologisk LSIL-diagnose og 3.600 kvinder med en cytologisk ASCUS-diagnose. Kvinderne blev randomiseret til enten øjeblikkelig kolposkopi eller kolposkopi baseret på HPV (HC II) og det cytologiske resultat (væskebaseret) eller håndtering kun på basis af cytologi. Resultaterne for kvinder med en LSIL-Pap smear -diagnose er for nylig blevet publiceret (10). HPV blev fundet hos næsten 83% af kvinderne med LSIL, og det blev konkluderet, at HPV-testning med HC II kun har en begrænset værdi i behandlingen af disse kvinder.

I modsætning hertil er resultaterne i relation til ASCUS-smear langt mere lovende. Her er sensitiviteten af HPV-testning (onkogene typer) ved hjælp af HC II for at opdage en underliggende HSIL (CIN 3) 83%-96%, mens sensitiviteten af en gentaget cytologisk undersøgelse af alle rapporteres at ligge væsentlig lavere (44%-76%) (9, 11, 12). Denne øgede sensitivitet opnås på bekostning af en nedgang i specificiteten. Det skal dog fremhæves, at den negative prædiktive værdi af HC II-testen er særdeles høj, henholdsvis 98,5% (11) og 99,5% (12).

Kommentar

Der er nok ingen tvivl om, at HPV-testning besidder et stort potentiale som primær screeningstest i relation til cervixcancer. Dog er vi endnu ikke parate til at implementere denne test, da vi stadig mangler data og viden på en række vigtige områder, spændende fra de økonomiske konsekvenser til de psykosociale følger af en HPV-screening. Det er derfor vigtigt at afvente resultaterne af de store, randomiserede undersøgelser, der er sat i gang i Sverige, Holland og England.

Indtil da er det vigtigt, vi i vores cervixcancerscreening undgår spredt, uorganiseret testning for HPV, som i bedste fald er unødvendig og uden konsekvens og i værste fald er til skade for kvinden i form af en oftest unødig bekymring, stigmatisering samt påvirket selvværd og forhold til partner.

På initiativ af Kræftens Bekæmpelse og Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi er der nedsat en guide-lines -gruppe med repræsentanter bl.a. fra initiativtagerne og Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi, Dansk Selskab for Mikrobiologi samt Dansk selskab for almen medicin. Gruppens opgave er at udforme retningslinier for brug af HPV-testning i forbindelse med cervix-cytologiske undersøgelser. Dette første oplæg til retningslinier vil blive publiceret i løbet af efteråret 2001.

Reprints: Susanne Krüger Kjær, Afdeling for Virus, Hormoner og Kræft, Institut for Epidemiologisk Kræftforskning, Kræftens Bekæmpelse, Strandboulevarden 49, DK-2100 København Ø.

Antaget den 14. november 2001.

Kræftens Bekæmpelse, København, Iinstitut for Epidemiologisk Kræftforskning, Afdeling for Virus, Hormoner og Kræft.

Litteratur

1. Nanda K, McCrory DC, Myers ER, Bastian LA, Hasselblad V, Hickey JD et al. Accuracy of the Papanicolaou test in screening and for follow-up of cervical abnormalities: a systematic review. Ann Intern Med 2000; 132: 810-9.
2. WHO, International Agency for Research on Cancer. IARC Monograph on the evaluation of carcinogenic risks to humans: Human Papillomaviruses. Lyon: IARC Scientific Publications, 1995: 64.
3. Walboomers JMM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer world-wide. J Pathol 1999; 189: 12-9.
4. Kjær SK, Svare EI, Worm AM, Walboomers JM, Meijer CJ, van den Brule AJ. Human papillomavirus (HPV) infections in Danish female sex workers. Decreasing prevalence despite continuously high sexual activity. Sex Transm Dis 2000; 27: 438-45.
5. Melkert PW, Hopman E, van den Brule AJ, Risse EK, van Diest PJ, Bleker OP et al. Prevalence of HPV in cytomorphologically normal cervical smears as determined by PCR is age-dependent. Int J Cancer 1993; 53: 919-23.
6. Kjær SK, van den Brule AJ, Bock JE, Poll PA, Engholm G, Sherman ME et al. Human Papillomavirus - the most significant risk determinant of cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer 1996; 65: 601-6.
7. Liaw K-L, Glass AG, Manos MM, Greer CE, Scott DR, Sherman ME et al. Detection of papillomavirus DNA in cytologically normal women and subsequent cervical squamous intraepithelial lesions. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 954-60.
8. Cuzick J, Sasieni P, Davies P, Adams J, Normand C, Frater A et al. A systematic review of the role of human papillomavirus testing within a cervical cancer screening programme. Health Technol Assess 1999; 3: 1-204.
9. Wright TC Jr, Lorincz A, Ferris DG, Richart RM, Ferenczy A, Mielzynska I et al. Reflex papillomavirus deoxuribonucleic acid testing in women with abnormal Pap smear. Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 962-6.
10. Human papillomavirus testing for triage of women with cytologic evidence of low-grade squamous intraepitheliallesions: baseline data from a randomised trial. The Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance/Low-grade Squamous Intraepithelial Lesions Triage Study (ALTS) Group. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 397-402.
11. Manos M, Kinney WK, Hurley LB, Sherman ME, Shieh-Ngai J, Kurman RJ et al. Identifying women with cervical neopla sia. Using human papillomavirus DNA testing for equivocal Pap results. JAMA 1999; 281: 1605-10.
12. Solomon D, Schiffman M, Tarone R. Comparison of three different management strategies for patients with atypical squamous cells of undetermined significance: baseline results from a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 293-9.