Testosteronbehandling af ældre mænd

Det amerikanske National Institute on Aging Advisory Panel (NIAAP) on testosterone replacement in men har netop publiceret deres retningslinjer for testosteronbehandling af aldrende mænd (1). Baggrunden for rapporten er den stigende opmærksom på aldrende mænds hypotetiske »overgangsalder« og muligheden for at behandle aldrende mænd med testosteron. Serumniveauerne af totaltestosteron falder kun ganske lidt med stigende alder. Langt hovedparten (70-95%) af 60-70-årige mænd har således serum totaltestosteronværdier inden for normalområdet for 30-årige mænd. Dette udelukker ikke, at der hos den enkelte mand kan være et langsomt fald i serum totaltestosteronkoncentrationen. I enkelte store, prospektive studier har man fundet et maksimalt fald i totaltestosteronkoncentrationerne på 1,6% om året. Da testosteron overvejende er bundet til seksualhormonbindende globulin (SHBG) i blodet, og SHBG stiger med alderen, er faldet i frit testosteron imidlertid større end faldet i totaltestosteron (2). I en nyere tværsnitsundersøgelse af flere end 500 danske mænd i alderen 40 år til 70 år fandt man ingen effekt af alder på totaltestosteron, og der var en variation mellem 6,5 og 30 nmol/l ( 2 SD). I modsætning til ved menopausen hos kvinder, hvor ovariernes kønshormonproduktion ophører fuldstændigt over en kort årrække, er det således ikke meningsfyldt at tale om en mandlig menopause - den såkaldte andropause eksisterer ikke.

I rapporten fra NIAAP gennemgår man kritiske aspekter af testosteronbehandling til ældre mænd og påpeger, at der er mange områder, der endnu ikke er tilstrækkelig belyst. Indledningsvis konkluderer man i rapporten, at det er helt uafklaret, om det diskrete fald i testosteron med stigende alder bidrager til aldringsfænomener (frailty of the elderly ), og om behandling med testosteron kan forhindre eller forhale aldringsfænomener hos mænd.

Følgende udvalgte spørgsmål belyses i rapporten (1):

1. Hvilke sygdomme, kropsfunktioner (fx osteoporose, kardiovaskulær sygdom, prostatacancer, kognitive funktioner, livskvalitet, humør og libido) eller risikofaktorer er relateret til androgenniveauerne? I rapporten konkluderer man, at sammenhængene mellem androgenmangel, osteoporose og libido er bedst belyst, mens epidemiologiske studier, hvor man har undersøgt mulige associationer mellem testosteron og risiko for specifikke sygdomme, er inkonklusive.

2. Hvilke biokemiske analyser (frit T, total T og metabolitter) reflekterer androgenstatus og graden af hypogonadisme bedst? Det konkluderes, at den ideelle markør ikke er identificeret endnu. Nogle mener, at vævstilgængeligheden af testosteron bedre kan vurderes ved den ikke-SHBG-bundne testosteronfraktion, som kan estimeres ved dialyse. Derudover bør vurderingen af effekten af testosteron formentlig foregå organ-specifikt. Således vurderes en mulig effekt af testosteron på knoglevæv teoretisk set bedre ved at vurdere fx serumøstradiol frem for testosteron, idet aromatisering af testosteron til østradiol menes at være af stor betydning for knogleopbygningen.

Vi skal i tillæg til rapportens kommentarer tilføje, at måling af frit testosteron med kommercielt tilgængelige analyser (direkte målemetoder) må frarådes, idet disse målemetoder ikke er validerede og ofte giver misvisende resultater (3, 4).

1. Har testosteronbehandling gavnlige effekter hos midaldrende eller ældre mænd med nedsatte testosteronværdier? I rapporten pointerer man, at der i få tilgængelige kontrollerede studier er blevet undersøgt effekten af testosteron hos i øvrigt raske mænd i 64-72-års-alderen, som overvejende er inkluderet på baggrund af deres serum testosteron(total)koncentration. En væsentlig selektionsbias på-peges ved anvendelsen af sådanne inklusionskriterier, idet man fejlagtigt kan inkludere mænd med svær hypogonadisme (lavt testosteron og højt follikelstimulerende hormon) i studier, hvor man søger at evaluere effekten af testosteron hos i øvrigt raske ældre mænd med relativt lave normalværdier af testosteron.

Der forekommer kun få kontrollerede undersøgelser af testosteronbehandling af ældre mænd (5-10), hvoraf størstedelen er baseret på relativt få individer. Disse studier viser varierende effekter på henholdsvis muskelkraft, knoglemineralisering og libido. Denne variation kan til en vis grad forklares ud fra basalniveauet af testosteron inden behandlingen. Således var der en markant gavnlig effekt på knogledensiteten (BMD) efter 36 måneders behandling hos ældre mænd med veldokumenteret hypogonadisme, mens der ikke var nogen ændring i BMD efter 36 måneders behandling hos ældre mænd med lavt-normalt testosteron (5, 10). De biologiske effekter er variable og forskellige fra studie til studie, og det er vanskeligt at sammenligne undersøgelserne på grund af forskellige selektionskriterier, forskellig varighed af behandlingen og forskellige definitioner på hypogonadisme.

1. Er der væsentlige bivirkninger ved testosteronbehandling af midaldrende eller ældre mænd? I rapporten påpeger man seks potentielle bivirkninger: øget risiko for prostatacancer, symptomatisk benign prostatahyperplasi, polycytæmi, søvnapnø, øget risiko for hjerte-kar-sygdomme og aggressiv adfærd. Der er rapporteret om alle ovennævnte bivirkninger i kontrollerede undersøgelser, men det er vanskeligt på det eksisterende grundlag at vurdere disse risici, og problemer med en sådan risikovurdering i fremtidige studier diskuteres. Primært er risikoen for prostatacancer under testosteronbehandling vanskelig at vurdere på grund af surveillance -bias. Alene på grund af øget overvågning (monitorering af prostataspecifikt antigen, rektal eksploration eller UL-undersøgelse af prostata) under androgenbehandlingen vil man således påvise asymptomatiske, langsomt voksende prostatacancere hos de aldrende mænd, som muligvis ikke var blevet symptomgivende i mændenes levetid, og hermed påvise en sammenhæng mellem testosteronbehandling og udvikling af prostatacancer, der ikke nødvendigvis er reel.

Der kan næppe herske tvivl om, at de relativt få mænd med veldokumenteret hypogonadisme bør substitueres med testosteron uanset deres alder. Det er velundersøgt, at hypogonadisme i alle aldre er associeret med væsentlige symptomer såsom nedsat libido, træthed, nedsat energi, humørsvingninger, osteoporose og nedsat muskelmasse. Behand-ling med testosteron har en markant gavnlig effekt og normaliserer eller modvirker disse mangelsymptomer.

De ovennævnte forbehold (punkt 1-4) vedrører således primært den »farmakologiske« testosteronbehandling af ældre mænd med varierende grader af lavt-normale til normale testosteronværdier. Selv om mænd har symptomer, der kan minde om symptomerne på hypogonadisme, må testosteronbehandling af ældre mænd med totaltestosteronværdier inden for det fysiologisk normale område betragtes som en eksperimentel behandling på nuværende tidspunkt.

De helt nye provokerende fund af øget morbiditet hos kvinder, der blev behandlet med østrogen, i et stort randomiseret studium med knap 17.000 raske pos tmenopausale kvinder (Women's Health Initiative) (11) understreger vigtigheden af store kontrollerede undersøgelser.

Inden de aldrende mænd med nedsat libido, nedsat energi og lavt-normalt testosteron rutinemæssigt tilbydes testosteronbehandling, bør der foreligge tilstrækkelig store, placebokontrollerede undersøgelser, således at vi kan vejlede om fordele og risici ved behandlingen på et evidensbaseret grundlag. Det kan vi næppe i dag.

HS: Rigshospitalet, afdeling for vækst og reproduktion GR-5064.