Testosteronsubstitutionsbehandling af hypogonadisme hos mænd med prostatacancer

Hypogonadisme betegner en tilstand med globalt nedsat testikelfunktion, om end der i klinisk praksis menes manglende produktion af testosteron. Når hypogonadismen indtræder efter endt pubertet, er der tale om sent debuterende hypogonadisme (late onset hypogonadism (LOH)). For at lette læsningen anvendes begreberne hypogonadisme og LOH herefter synonymt, om end de definitorisk er forskellige. Ætiologien hertil er typisk ukendt og adskiller sig således væsentligt fra andre former for hypogonadisme, der f.eks. kan skyldes Klinefelters syndrom. For at opfylde diagnosen kræves der nedsat totaltestosteronniveau og forekomst af symptomer på hypogonadisme, som kan have stor
indflydelse på de ramte mænds livskvalitet (Tabel 1) [1].

Hypogonadisme er hyppigt forekommende blandt ældre mænd, hvorfor det er en tilstand, som de fleste læger vil møde i deres kliniske hverdag, i såvel primær- som sekundærsektoren. I en stor europæisk opgørelse angives prævalensen til at være 0,1% blandt mænd i fyrrerne stigende til 5,1% blandt mænd i halvfjerdserne [1]. Andre har rapporteret om prævalenser på op mod 25% [2, 3]. Nyere forskning, herunder et randomiseret placebokontrolleret studium med 790 mænd over 66 år, har tydeliggjort gavnlige effekter af testosteronsubstitution (testosterone replacement therapy (TRT)), der blandt andet kan forbedre seksualfunktionen og humøret [4, 5]. Imidlertid er prostatacancer (PCa) den hyppigst forekommende kræftform blandt ældre mænd [6], og siden nobelpristageren Huggins i 1941 præsenterede androgenhypotesen, hvor han beskrev, hvorledes testosteron driver udviklingen af og forværrer PCa, har PCa været en kontraindikation for TRT [7].

På grund af øget viden om hypogonadisme, og som resultat af TRT’s positive effekter på både seksuelle og psykologiske funktioner, er sammenhængen mellem TRT og PCa blevet underlagt fornyet videnskabeligt fokus. Dette har afstedkommet en række studier, der tilsammen har ændret nationale og internationale guidelines, således at TRT nu kan anvendes hos mænd, der tidligere er blevet kirurgisk behandlet for lokaliseret PCa og har lav risiko for recidiv (Tabel 2).

I denne artikel afdækkes sammenhængen mellem TRT og PCa med fokus på følgende kliniske scenarier: 1) Øger TRT risikoen for at udvikle PCa? 2) Øger TRT risikoen for recidiv af PCa hos mænd, der tidligere er blevet behandlet for PCa? 3) Kan mænd med PCa under aktiv overvågning behandles med TRT? Disse scenarier er essentielle at afdække for at give læger en bedre forudsætning for at behandle ældre mænd med hypogonadisme.

ER DER SAMMENHÆNG MELLEM KROPPENS
EGEN TESTOSTERONPRODUKTION OG
UDVIKLING AF PROSTATACANCER?

I en metaanalyse fra 2016 har man gennemgået 20 prospektive observationelle studier omhandlende endogent testosteronniveau og PCa [8]. Samlet inkluderede analysen 5.623 patienter med PCa og 14.604 kontrolpersoner med en gennemsnitlig opfølgningsperiode på ti år. Der blev fundet en relativ risiko på 0,99 (95% konfidens-interval (KI): 0,96-1,02) for udvikling af PCa, beregnet ved en stigning i testosteronniveauet på 5 nmol/l. Således var der ingen sammenhæng mellem høj endogenkoncentration af testosteron og PCa. Tværtimod findes der studier, der viser sammenhæng mellem lavt testosteronniveau og udvikling af aggressive tumorer med dårlig prognose [9, 10].

Således må det for nuværende antages, at der ikke findes en klinisk meningsfuld sammenhæng mellem højt testosteronniveau og PCa.

TESTOSTERONSUBSTITUTION OG RISIKO FOR
UDVIKLING AF PROSTATACANCER

Et relevant klinisk scenario i debatten om TRT og PCa er mænd, der ikke har eller har haft PCa, men har betydende hypogonadisme, hvor der således er indikation for TRT. Vil en sådan behandling øge deres risiko for udvikling af PCa?

I 2005 konkluderede man i en metaanalyse med 19 studier med i alt 651 TRT-behandlede mænd og 433 placebobehandlede mænd, at der efter en medianopfølgning på seks måneder var en øget risiko for prostate events (stigning i prostataspecifikt antigen (PSA)-niveau, prostatabiopsi, PCa, stigning i international prostate symptom score og akut urinretention) med en oddsratio på 1,78 (95% KI: 1,07-2,95), blandt TRT-behandlede mænd [11]. Imidlertid var denne øgede
risiko ikke til stede for de enkelte prostate events hver for sig.

Således blev der ikke fundet øget risiko for udvikling af PCa efter TRT. Dette er i overensstemmelse med resultater fra den tidligere omtalte metaanalyse [8], hvor man ud over at undersøge endogent testosteronniveau og PCa så på randomiserede placebokontrollerede studier, hvor man analyserede sammenhængen mellem TRT og PCa. Ved en metaanalyse af 11 studier fandt man ingen øget risiko for udvikling af PCa efter TRT, og ved en metaanalyse af 26 studier fandt man
ingen evidens for stigning i PSA-niveau efter TRT [8]. Denne manglende risiko for udvikling af PCa efter
TRT genfindes i en række oversigtsartikler [2, 12-14]. Således er der til dato ingen studier, der viser øget risiko for udvikling af PCa efter TRT.

Faktisk har man i et nyt populationsbaseret kohortestudium med 10.311 mænd, der var blevet behandlet med TRT, og 28.029 kontrolpersoner fundet, at TRT mindskede risikoen for PCa med en hazard-ratio på 0,86 (95% KI: 0,75-0,99). Denne effekt blev øget ved længere tids TRT, således at der blandt mænd, der var blevet behandlet med TRT i mere end 510 dage, var en hazard-ratio på 0,6 (95% KI: 0,45-0,8). Imidlertid var den samlede mediane opfølgningstid blandt disse mænd kun fem år [15]. Generelt er tilgængelige studier begrænset af relativt korte opfølgningsperioder, hvilket naturligvis mindsker muligheden for at finde nye tilfælde af PCa. Af samme årsag var konklusionen i en tidligere metaanalyse, at der ikke kunne drages endelige konklusioner om TRT og incidensen af PCa ud fra den tilgængelige litteratur [16].

TESTOSTERONSUBSTITUTION
OG TIDLIGERE PROSTATACANCER

Da tidligere PCa længe har været en kontraindikation for TRT, er den nuværende erfaring og tilgængelige viden på området sparsom. Indtil nu er det generelle billede dog, at der ikke er en øget risiko for PCa-recidiv hos patienter, der er i TRT efter kurativt intenderet behandling af PCa [2, 12, 17]. Studierne, der ligger til grund for denne opfattelse, er dog små og med relativt korte opfølgningsperioder.

Blandt 221 mænd, der tidligere var behandlet med radikal prostatektomi (n = 179), brakyterapi (n = 31) eller stråleterapi (n = 11), var der blot ét tilfælde af PSA-recidiv og ingen tilfælde af klinisk recidiv efter et års TRT [18]. I et netop publiceret retrospektivt studium undersøgte man 82 mænd med hypogonadisme, hvoraf 74 var tidligere behandlet for PCa (50 med stråleterapi, 22 med radikal prostatektomi, en med kryoterapi og en med højintensiv fokuseret ultralyd), og otte var i active surveillance for PCa [19]. I den behandlede gruppe var der både mænd med lav og mænd med høj risiko for recidiv af deres cancer. Patienterne blev behandlet med TRT i minimum tre måneder, og efter en median opfølgning på 41 måneder fandt man en signifikant stigning i PSA-niveau, men ingen opgradering af Gleason-score. Imidlertid var stigningen i PSA-niveau ikke signifikant, hvis man så bort fra de otte mænd, der var i active surveillance. Blandt de mænd, der havde fået foretaget radikal prostatektomi eller strålebehandling, var der kun tre tilfælde af PSA-recidiv, alle i gruppen af strålebehandlede mænd. Kun én patient fik progression af sin PCa. Således var PSA-recidivraten blandt de strålebehandlede 6%, hvilket stemmer overens med resultaterne af et andet studium, hvor man ligeledes angav en recidivrate på 6% [20]. Det vides dog ikke, om PSA-recidiv under TRT var en del af den naturlige sygdomsprogression, eller om det skyldtes TRT.

Imidlertid kan TRT efter strålebehandling synes at være kontraintuitivt, idet der ved strålebehandling af PCa med høj risiko for metastasering suppleres med kastrationsbehandling, som er påvist at øge overlevelsen [21]. Således er TRT efter strålebehandlet PCa mere komplekst, og samlet må det siges, at man i den tilgængelige litteratur om sammenhængen mellem tidligere PCa og TRT primært fokuserer på patienter, der er behandlet med radikal prostatektomi. Risikoen for TRT-induceret PCa-recidiv blandt denne gruppe af mænd synes at være lille, om end endelige konklusioner ikke kan drages, før studier med en tilpas størrelse og lang nok opfølgningsperiode foreligger.

TESTOSTERONSUBSTITUTION
OG AKTIV PROSTATACANCER

Mest kontroversielt er TRT-behandling af mænd, der har PCa og er under active surveillance eller watchful waiting (Tabel 3). Bekymringen for, at TRT kan være skadeligt ifm. aktiv PCa, skyldes, at testosteronmetabolitten, dihydrotestosteron, fungerer som vækstfaktor for prostataceller. Dette har afstedkommet, at aktiv PCa i dag er en absolut kontraindikation for TRT, og der findes derfor meget få rapporterede tilfælde. Således er der i et studium fra 2011 beskrevet TRT-behandling af 13 mænd, der havde hypogonadisme og var under active surveillance for lokaliseret PCa. Mændene fik foretaget PSA-niveaumåling og rektaleksploration hver tredje måned og prostatabiopsi hvert år, og efter 30 måneders opfølgning fandt man ingen tumorprogression [22].

I et andet studium har man beskrevet syv patienter, der var i TRT-behandling og havde ubehand-
let PCa. De blev fulgt hver tredje måned med PSA-niveaumåling og rektaleksploration [23]. Resultat-
erne var meget blandede med stigninger i PSA-niveau hos nogle mænd, mens andre havde uændrede værdier. Endvidere er det i studiet svært at udlede resultater vedrørende klinisk sygdomsprogression, idet én mand døde af anden årsag, og én valgte at få radikal prostatektomi, mens det ikke fremgår, hvad der skete med de resterende mænd. I andre studier med hhv. fem og 96 patienter har man rapporteret om lignende blandede fund [24, 25]. I et nyere retrospektivt studium fra 2016 med 28 TRT-behandlede mænd, der var under active surveillance, og 96 mænd, der var
under active surveillance uden TRT, fandt man efter tre år ingen forskel i PCa-progressionsrater [26].
I det tidligere omtalte studium fra 2016 [19] var der blandt de otte patienter, der var under active surveillance, ingen, der fik klinisk eller patologisk progression af deres PCa, men to mænd fik seponeret deres TRT pga. hurtig stigning i PSA-niveau, der dog returnerede til præ-TRT-værdier efterfølgende.

Samlet set er studierne for små og evidensen således ikke tilstrækkelig til, at det for nuværende er muligt at komme med meningsfulde konklusioner på dette område.

ER DER SKET ET PARADIGMESKIFTE?

Sammenhængen mellem TRT og PCa er gennem de
seneste 20 år blevet undersøgt med stigende interesse. Der er således udført en række studier, der dog er begrænsede af deres observationelle design, retrospek-
tive karakter, lave patientantal og korte opfølgningsperioder.

Det bedste grundlag for vurdering af en sammenhæng mellem TRT og PCa findes ved udviklingen af PCa. Her ser det ud til, at TRT ikke udgør en væsentlig risiko. En forklaring herpå kan være, at koncentrationen af testosteron i prostatavævet ikke nødvendigvis stiger ved TRT trods normalisering af S-testosteronkon-centrationen [27]. I en anden model beskrives, hvorledes prostatavævets androgenreceptorer mættes ved
testosteronniveauer, der anses for at være lavere end normalt (5,2-6,9 nmol/l) [2, 28]. Denne model, der kaldes testosteronmætningsmodellen, bruges således til at forklare, at der ikke findes øget risiko for udvikling af PCa efter TRT. Det må dog understreges, at der omvendt ikke er tilstrækkelig evidens til at afkræfte en sådan risiko. Derfor skal mænd, der har LOH og behandles med TRT, informeres om den teoretiske risiko, og det synes at være rimeligt at tilbyde monitorering for udvikling af PCa, f.eks. med halvårlige PSA-niveau-målinger og rektaleksploration, som ligeledes bør foretages før påbegyndelse af TRT. Forud for måling af PSA-niveau bør patienten være grundigt informeret om, hvad resultatet af blodprøven kan indebære.

Studier, hvor man har undersøgt brugen af TRT hos mænd, der tidligere var behandlet for PCa, viser mere blandede resultater. Der tegner sig dog et billede af, at TRT ikke øger risikoen for PCa-recidiv, om end dokumentationen er meget sparsom og mest fokuseret på mænd, der har fået foretaget radikal prostatektomi. Derfor må TRT i dette scenario anses som en absolut specialistopgave, der er hjemmehørende i sekundærsektoren, hvor kandidater til TRT nøje kan udvælges under hensyntagen til gældende guidelines. Før påbegyndelse af TRT bør indikation og risici nøje afvejes og diskuteres med patienten, og behandlingen kræver tæt overvågning.

Aktiv PCa må fortsat anses som en absolut kontraindikation for TRT. De tilgængelige studier er ganske enkelt for små til, at sikkerheden ved TRT-behandlingen kan dokumenteres.

Samlet kan det konkluderes, at der ingen evidens er for en sammenhæng mellem TRT og øget risiko for udvikling af PCa hos mænd, der har hypogonadisme uden PCa. Dette er i sig selv ikke tilstrækkeligt til, at der er tale om et paradigmeskifte, men det må siges, at androgenhypotesen er udfordret. Imidlertid mangler der veldesignede prospektive studier af tilpas størrelse og med lang nok opfølgning, før endelige konklusioner kan drages om TRT hos mænd, der tidligere har fået kurativt intenderet behandling af PCa, og hos mænd med p.t. ubehandlet PCa.

Korrespondance: Christian F.S. Jensen.
E-mail: fullejensen@gmail.com

Antaget: 6. januar 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 27. februar 2017

Interessekonflikter: