Therapeutic drug monitoring ofantiepileptic drugs - clinical studies exploringthe relationship between topiramateplasma concentration and efficacy

Ph.d.-studiet er udgået fra Aarhus Universitet og Århus Universitetshospital og har været et samarbejde mellem Klinisk Farmakologisk Center, klinisk biokemisk afdeling og neurologisk afdeling F.

Formålet var - gennem tre studier - at belyse potentialet for terapeutisk drugmonitorering af det nye antiepileptikum topiramat hos patienter med epilepsi.

Det første studie belyste den anvendte metodes kvalitet til analyse af topiramat. Vi fandt, at den kommercielt tilgængelige fluorescens-polarisations-immunmetode har høj præcision og nøjagtighed sammenlignet med guldstandarden for måling af lægemidler: LC/MS/MS.

Studie nr. 2 omhandlede korrelationen mellem koncentrationen af topiramat i plasma og cerebrospinalvæske (hjernen). Vi fandt, at plasmakoncentrationen afspejlede koncentrationen i cerebrospinalvæsken, og at denne var identisk med den ikkeproteinbundne fraktion i plasma.

Afhandlingens hovedstudie (studie nr. 3) belyste koncentrations-effekt-sammenhængen for topiramat. I alt 65 epilepsipatienter med flere end fire månedlige anfald blev randomiseret til tre forskellige plasmaniveauer (lavt: 6 μ mol/l, mel- lem: 31 μ mol/l og højt: 56 μ mol/l). Patienter, der var allokerede til det mellemste plasmaniveau, havde signifikant størst anfaldsreduktion. Patienter, der var allokerede til det mellemste eller højeste niveau oplevede flere bivirkninger end patienterne på det lave niveau.

Topiramat vil formentlig egne sig til terapeutisk drugmonitorering og et optimalt behandlingsrespons vil med størst sandsynlighed findes ved koncentrationer mellem 6 og 31 μ mol/l.

Forf.s adresse: Klinisk Farmakologisk Center, Farmakologisk Institut, Bartholinbygningen, Aarhus Universitet, 8000 Århus C.

E-mail: Jakob@farm.au.dk

Forsvaret finder sted den 22. februar 2002, kl. 14.00, Neurologisk Auditorium, Bygning 10, Århus Kommunehospital, Århus.

Bedømmere: Per Christian Sidenius, Elinor Ben-Menachem, Sverige, og Folke Sjöqvist, Sverige.

Vejledere: Mogens Dam, Frederik Andreasen og Jørgen Hjelm Poulsen.