Tidlig identifikation og behandling af kredsløbssvigt ved svær sepsis

Sepsis er infektionsinduceret systemisk inflammation, som i sine sværeste former svær sepsis og septisk shock har en mortalitet på 30-50%. Incidensen af sepsis i Danmark er ukendt, men det er sandsynligt, at over 1.000 danskere hvert år dør af denne sygdomsenhed [1]. Dødsfaldene skyldes kredsløbskollaps og vedvarende multiorgansvigt på baggrund af cellulære og hæmodynamiske påvirkninger. For at nedbringe den uacceptabelt høje dødelighed er fokus nu rettet mod tidlig identifikation af sepsispatienter efterfulgt af aggressiv indledende behandling efter definerede mål. Denne statusartikel beskriver, hvordan man tidligt identificerer kredsløbssvigt hos den septiske patient og indleder den kredsløbsstabiliserende behandling, som den finder sted før ankomst til og i de første timer på intensivafdelingen.

Definitioner

Sepsis er defineret som det systemiske inflammatoriske responssyndrom (SIRS) med påvist eller mistænkt infektiøs baggrund. SIRS betegner organismens reaktion på inflammation, som typisk er feber, takykardi, takypnø og leukocytose, men som også kan være hypotermi og leukopeni. Svær sepsis er sepsis kompliceret af organdysfunktion. Septisk shock er svær sepsis med hypoperfusion (plasma(p)-laktat ≥ 4 mmol/l) eller hypotension (systolisk blodtryk (BT) < 90 mmHg) trods adækvat væskebehandling (20-30 ml/kg bolus) og uden anden umiddelbar ætiologi til hypotension (Figur 1 ). Trods definitionerne er udviklingen af sygdommen en kontinuerlig proces, hvilket potentielt vanskeliggør identifikationen af disse patienter [2].

Identifikation

Sepsissyndromets tidsforløb er ofte tidlig vasodilatation, hvor patienten er varm og blussende, hvilket ubehandlet går over i en fase med kapillærlækage og tiltagende hypovolæmi. Sideløbende sker en direkte inflammatorisk påvirkning af hjertemuskulaturen, som fører til septisk kardiomyopati og nedsat uddrivningsfraktion. Samlet falder perfusionen, så kredsløbet må prioritere de vitale organer. Patienten bliver derfor kold, klam, oligurisk og tiltagende blodtryks- og cerebralt påvirket.

Som led i sygdomsprocessen påvirkes kredsløbet på kapillærniveau, hvor kapillærokklusioner, shunts og maldistribution af blodet i organerne skaber områder med iskæmi. Indledningsvis viser disse mikrocirkulatoriske ændringer sig ikke nødvendigvis i de hæmodynamiske parametre, men registreres bedst af klinikeren ved fund af hyperlaktatæmi. Udtalte mikrocirkulatoriske ændringer forøger mortaliteten betydeligt og kan også ses hos den perifert varme septiske patient [3, 4].

Kompleksiteten af det septiske syndrom kan gøre identifikationen særdeles vanskelig for læger, der ikke jævnligt har med disse patienter at gøre. Baseret på forfatternes kliniske erfaringer har vi listet en række basale kliniske observations- og behandlingsforslag, som kan hjælpe til tidligere diagnostik og håndtering af kredsløbssvigt ved svær sepsis (Figur 2 ). Arteriepunktur med laktatbestemmelse er i denne sammenhæng et særdeles vigtigt diagnostisk redskab.

Initial kredsløbsbehandling af den septiske patient

Behandlingen af patienten påbegyndes uden unødig forsinkelse på stamafdeling, skadestue eller modtageafdeling af lægen, der har stillet diagnosen. Efter airway, breathing, circulation (ABC)-princippet sikres initialt oxygenering og respiration, hvorefter behandlingen rettes mod kredsløbet.

Sideløbende udtages relevante mikrobiologiske prøver efterfulgt af bredspektret antibiotisk behandling, mens det infektiøse fokus findes ved klinisk undersøgelse evt. suppleret af billeddiagnostik. I nogle tilfælde vil kirurgisk drænage være relevant.

Nødbehandling

Ved umiddelbart forestående kredsløbskollaps (f.eks. systolisk BT < 50 mmHg) kan adrenalin (0,05-0,1 mg) gives i gentagne doser til effekt opnås. Målet med denne behandling er udelukkende at vinde tid til at påbegynde nedenstående tiltag.

Væskebehandling

Intravenøs væske gives initialt i frit indløb for hurtigt at revertere hypovolæmien. Der er ikke påvist signifikante bedringer i mortalitet eller morbiditet ved brug af en væsketype frem for en anden [5]. Krystalloider som saltvand og Ringer-opløsning kan være at foretrække både ud fra et økonomisk synspunkt, og i særdeleshed da nogle kolloidopløsninger potentielt er nefrotoksiske hos den septiske patient [6].

Tidligt i forløbet anlægges centralt venekateter (CVK), hvorefter den videre væskebehandling vejledes af det centrale venetryk (CVP) som surrogat for hjertets preload . CVP er ikke en særlig god markør for hypovolæmi [7], men foretrækkes da den er let tilgængelig på intensivafdeling.

Væsketerapien stoppes, når CVP stiger, uden at kredsløbet forbedres [2].

Vasopressorstoffer

Vedvarende lavt blodtryk trods væskebehandling indikerer suboptimalt perfusionstryk på baggrund af vasodilatation, hvorfor vasopressorstoffer er indicerede. Vasopressorbehandling er imidlertid en balance mellem øget perfusionstryk og forværret regional iskæmi ved excessivt brug. I den initiale behandling anbefales at behandle til et middelarterietryk (MAP) ≥ 65 mmHg, som forventes at være over niveauet, hvor autoregulationen svigter. Endvidere har MAP ≥ 65 mmHg en prædiktiv værdi for overlevelse [8]. Traditionelt har noradrenalin og dopamin været førstevalgspræparaterne. Imidlertid har dopamin uønskede gastrointestinale og endokrine bivirkninger [9], og da et endnu upubliceret, stort randomiseret studie viser færre takyarytmier med noradrenalin end dopamin, forekommer noradrenalin at være det rationelle valg.

Blodprodukter

Blodprodukter bør kun anvendes på specifikke indikationer og ikke udelukkende til at øge blodvolumen. Ved fortsat hypoperfusion og lav central venøs iltsaturation (se nedenfor) kan patienten gives erytrocytsuspension til en hæmatokrit på 30%, men denne liberale brug af blod er dog omdiskuteret [10]. Frisk frosset plasma og trombocytkoncentrat er kun indicerede ved svær koagulopati med pågående blødning eller før invasive indgreb.

Inotropika

I tilfælde af vedvarende lav venøs iltsaturation efter evt. blodtransfusion kan årsagen være nedsat pumpefunktion, hvorfor inotropika er indicerede. Dobutamin er bedst undersøgt til septiske patienter og derfor førstevalg. Øgning af hjerteminutvolumen med inotropika til supranormale værdier øger potentielt mortaliteten [11], hvorfor vedvarende behov for inotropik a vil kræve monitorering af hjerteminutvolumen, som bedst udføres med termodilutionsteknik på intensivafdelingen.

Behandlingsmål

Tiden er en meget afgørende faktor i behandlingen af den septiske patient, hvilket blev synliggjort ved studiet af Early Goal Directed Therapy (EGDT) fra 2001 [12]. I et delvist blindet, randomiseret enkeltcenter-interventionsstudie (n = 263) fulgte EGDT-gruppen en indledende sekstimers behandlingsalgoritme, der var målrettet veldefinerede mål. Med få undtagelser fik EGDT-gruppen samme, men hurtigere behandling end kontrolgruppen, hvilket reducerede mortaliteten både på hospitalet (47% versus 31%) og efter 28 og 60 dages opfølgning. I efterfølgende studier har -sepsispakker, der inkluderede EGDT, reduceret mortaliteten sammenlignet med historiske kontroller [13-15]. Dog lå andelen af patienter, der nåede EGDT--målene, på et væsentligt lavere niveau end de oprindelige 90%, hvilket måske kan afhjælpes af endnu tidligere identifikation af patienterne.

På den baggrund anbefaler en række internationale videnskabelige selskaber i Surviving Sepsis Campaigns rekommandationer at iværksætte EGDT-baseret behandling til patienter med septisk shock [2]. Behandlingens målsætning er at stabilisere patientens kredsløb inden seks timer efter målene i EGDT:

• CVP 8-12 mmHg (12-15 mmHg ved overtryksventilation eller kendt cor pulmonale)

• MAP ≥ 65 mmHg

• Diurese ≥ 0,5 ml/kg/time

• Iltsaturation i arteria pulmonalis (blandede venøse iltsaturation, SvO2 ) ≥ 65% eller i vena cava superior (central venøs iltsaturation, ScvO2 ) ≥ 70%.

Herudover evalueres effekten ved andre markører for hypoperfusion - f.eks. hudtemperatur, kapillært respons, laktat og bevidsthedsniveau. Dynamikken gør diurese og laktat mindre egnede i den umiddelbare evaluering, hvorimod især nedsat central venøs iltsaturation er markør for insufficient ilttilbud og fortsat hypoperfusion [16].

Den videre kredsløbsbehandling vil foregå i intensivt regi med balanceret behandling af hypovolæmi, vasodilatation og pumpesvigt hos hver enkelt patient.

Fremtidsperspektiver

En række nyere fund kan få betydning for fremtidens kredsløbsbehandling ved sepsis.

I et stort randomiseret studie (n = 778) reduceredes 28-dages mortaliteten i en subgruppe af patienter med moderat septisk shock, når patienterne fik en kombination af vasopressin og noradrenalin i stedet for noradrenalin alene. Subgruppen blev identificeret ved, at de havde et mindre initialt behov for noradrenalin [17]. Problemet kan blive at identificere disse patienter prospektivt, så indtil videre bør vasopressin nok kun anvendes til patienter med livstruende bivirkninger under katekolaminbehandling.

Nyere inotropika med perifer vasodilatatorisk virkning, såkaldte inodilatorer uden katekolaminvirkning, kan potentielt øge flow uden risiko for iatrogen vævsiskæmi. Calciumsentisiseren levosimendan har i dyrestudier og i to kliniske studier (n = 30 og 35) bedret flere kredsløbsparametre efter den initiale resuscitation. Endnu mangler store randomiserede afprøvninger at vise virkning på patientrelaterede effektmål [18].

Teknikker til at bedømme mikrocirkulationen klinisk, herunder nærinfrarød spektrometri, laser Doppler og ortogonal polarisationsspektral imaging , er i klinisk afprøvning. Herved kan en central komponent i det septiske kredsløbssvigt kvantiteres og potentielt behandles [19].

Konklusion

Det er sandsynligt, at dødeligheden ved svær sepsis mindskes ved tidlig målrettet behandling. Organisatoriske tiltag bør derfor gennemføres, så patienterne identificeres tidligt og får foretaget løbende klinisk kredsløbsvurdering herunder laktatmåling. De indledende seks timers kredsløbsbehandling følger rekommandationerne i Surviving Sepsis Campaign og påbegyndes af den diagnosticerende læge med store mængder væske, der senere kan suppleres med vasopressorer, inotropika og evt. blodtransfusion.

Yderligere forskning skal konsolidere eksisterende tiltag og udvikle nye inden for septisk kredsløbsdiagnostik, -monitorering og -behandling.

Nicolai Haase, Intensiv Terapiklinik 4131, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9 DK- 2100 København Ø. E-mail: nicolai.haase@regionh.com

Antaget: 18. maj 2009

Interessekonflikter: Ingen

1. Perner A, Heslet L. Sepsisincidens og dødelighed. Ugeskr Læger 2004;166:3511.
2. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008;36:296-327.
3. Rabuel C, Mebazaa A. Septic shock: a heart story since the 1960s. Intensive Care Med 2006;32:799-807.
4. Trzeciak S, Dellinger RP, Parrillo JE et al. Early microcirculatory perfusion de-rangements in patients with severe sepsis and septic shock: relationship to hemodynamics, oxygen transport, and survival. Ann Emerg Med 2007;49:88-98.
5. Perel P, Roberts I. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD000567.
6. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med 2008,358:125-39.
7. Magder S. Central venous pressure: A useful but not so simple measurement. Crit Care Med 2006;34:2224-7.
8. Varpula M, Tallgren M, Saukkonen K et al. Hemodynamic variables related to outcome in septic shock. Intensive Care Med 2005;31:1066-71.
9. Debaveye YA, Van den Berghe GH. Is there still a place for dopamine in the -modern intensive care unit? Anesth Analg 2004;98:461-8.
10. Peake S, Webb S, Delaney A. Early goal-directed therapy of septic shock: we -honestly remain sceptical. Crit Care Med 2007;35:994-5.
11. Hayes MA, Timmins AC, Yau EH et al. Elevation of systemic oxygen delivery in the treatment of critically ill patients. N Engl J Med 1994;330:1717-22.
12. Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368-77.
13. Sebat F, Johnson D, Musthafa AA et al. A multidisciplinary community hospital program for early and rapid resuscitation of shock in nontrauma patients. Chest 2005;127:1729-43.
14. Micek ST, Roubinian N, Heuring T et al. Before-after study of a standardized -hospital order set for the management of septic shock. Crit Care Med 2006;34:2707-13.
15. Nguyen HB, Corbett SW, Steele R et al. Implementation of a bundle of quality indicators for the early management of severe sepsis and septic shock is associated with decreased mortality. Crit Care Med 2007;35:1105-12.
16. Reinhart K, Kuhn HJ, Hartog C et al. Continuous central venous and pulmonary artery oxygen saturation monitoring in the critically ill. Intensive Care Med 2004;30:1572-8.
17. Russell JA, Walley KR, Singer J et al. Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. N Engl J Med 2008;358:877-87.
18. Pinto BB, Rehberg S, Ertmer C et al. Role of levosimendan in sepsis and septic shock. Curr Opin Anaesthesiol 2008;21:168-77.
19. Trzeciak S, Ismail C, Dellinger RP et al. Resuscitating the microcirculation in sepsis: The central role of nitric oxide, emerging concepts for novel therapies, and challenges for clinical trials. Acad Emerg Med 2008;15:399-413.
20. Vincent JL, Moreno R, Takala J et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med 1996;22:707-10.