Tidlig statinbehandling ved akut koronart syndrom

Hos patienter med stabil iskæmisk hjertesygdom kan kolesterolsænkende behandling med 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A-reduktasehæmmer (statiner) reducere morbiditet og mortalitet. I undersøgelser, hvor statinbehandlin- gen er iværksat som sekundær profylakse, er behandlingen påbegyndt 3-6 måneder efter det akutte koronare syndrom, mens det er i den tidlige fase efter et akut myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris, at patienterne har størst risiko for et nyt akut koronart syndrom. Det er ikke dokumenteret, om statinbehandling påbegyndt tidligt efter et akut koronart syndrom kan reducere den tidlige forekomst af koronare hændelser efter det initiale akutte koronare syndrom. Ud over kolesterolreduktionen kan statiner have virkninger på karvæggen. Disse mekanismer kan være bedring af endotelial dysfunktion, plaque -stabilisering, antiinflammatorisk virkning eller plaque -regression. Disse virkninger kan forklare noget af den gavnlige effekt af statinbehandlingen. Det er dog uafklaret, om dette er associeret med en prognostisk effekt ved det akutte koronare syndrom.

Iskæmisk hjertesygdom (IHS) er en hyppig årsag til morbiditet og mortalitet i den vestlige verden (1). I Europa er det estimeret, at cirka en million mennesker per år lider af et akut koronart syndrom (AKS) (2), der dækker over ustabil angina pectoris (UAP), non-ST-elevationsmyokardieinfarkt og ST-elevationsmyokardieinfarkt. Hos patienter med stabil IHS (3-5) eller risikofaktorer over for IHS (6-7) kan farmakologisk kolesterolreducerende behandling reducere langtidsmortalitet og -morbiditet. I disse undersøgelser påbegyndte patienterne statinbehandling 3-6 måneder efter et AKS. Imidlertid er der i den tidlige fase efter et AKS en højere risiko for sekundære komplikationer sammenlignet med patienter, der har stabil IHS. Da statinbehandling er associeret med en gunstig effekt på endotelet, er der derfor en teoretisk baggrund for at påbegynde statinbehandling tidligt ved AKS for at forbedre prognosen.

Studier med AKS og tidlig statinbehandling

Relevante artikler er fundet ved søgning på MEDLINE med brug af søgeordene: acute coronary syndrome, acute myocardial infarction, early statin treatment, aterovastatin, cerivastatin, fluvastatin, simvastatin, pravastatin og statin samt i abstractbøger fra europæiske og amerikanske kardiologiske kongresser (år 1999, 2000 og 2001). Der blev fundet syv studier (Tabel 1 ), der vurderede effekten af tidlig statinbehandling efter AKS, fem af studierne var randomiserede undersøgelser: MIRACL (8), FLORIDA (9), RECIFE (10), PTT (11) og L-CAD (12), og to studier var observationelle studier: Swedish Register of Cardiac Intensive Care (13), og et studie fra GUSTO IIb (14) og PURSUIT (15) studierne, hvor den samlede mortalitet blandt patienter med AKS blev sammenlignet mellem patienter, der fik et statinpræparat ved udskrivelsen (n=3.653), og patienter, der ikke var i statinbehandling ved udskrivelsen (n=17.156) (16).

I MIRACL-studiet (8) indgik 3.086 patienter med UAP eller non-ST-elevationsmyokardieinfarkt, som blev randomiseret til atorvastatin 80 mg dagligt eller placebo. Behandlingen blev påbegyndt inden for 24-96 timer efter et AKS, og patienterne blev fulgt i 16 uger. Det primære kombinerede effektmål død, hjertestop, AMI eller UAP, der krævede hospitalisering, forekom hos 17,4% i placebogruppen og hos 14,8% i atorvastatingruppen, en relativ risikoreduktion på 16% med et konfidensinterval på 0%-30%; p=0,048 (relativ risiko 0,84; 95% konfidensinterval 0,70-1,00; p=0,048). Der var ikke nogen signifikant forskel i død, nonletalt AMI eller hjertestop mellem de to grupper. Atorvastatin påvirkede ikke den hurtige forekomst af koronare hændelser, der forekom inden for de første fem uger efter det initiale AKS, hvilket udgjorde 70% af samtlige hændelser i de 16 uger.

L-CAD-studiet (12) viste ligeledes reduktion af koronare hændelser og regression af koronaraterosklerotiske læsioner vurderet ved koronarangiografi.

Flere undersøgelser pågår for at vurdere effekten og sikkerheden ved tidlig statinbehandling: Australian PACT-studiet sammenligner pravastatin 40 mg dagligt med placebo, hvor behandlingen påbegyndes inden for 24 timer efter et AKS. PROVE-IT-studiet sammenligner effekten af pravastatin 40 mg dagligt mod atorvastatin 80 mg dagligt, hvor behandlingen påbegyndes inden for ti dage efter et AKS. Patienterne i begge statingrupper randomiseres endvidere til et antibiotikum eller placebo. A to Z-studiet undersøger effekten af simvastatin på iskæmiske hændelser efter et non-ST-elevations AKS. PRINCESS-studiet undersøger effekten af cerivastatin som forebyggelse af reinfarkt.

Mulige mekanismer

Statiner har virkninger på karvæggen, der ikke udelukkende skyldes lipidreduktionen. Disse virkninger kan forklare noget af den gavnlige effekt af statinbehandlingen (17-21).

Endoteldysfunktion

Endotelet frigiver vasokontraherende og vasodilaterende faktorer, der er med til at regulere kartonus og myokardieperfusionen, og det er med til at opretholde en antitrombogen overflade i karrene, da det inhiberer adhærens af trombocytter og leukocytter til karvæggen. I et intakt endotel foregår der er lokal produktion af nitrogenoxid (NO) fra aminosyren arginin ved hjælp af enzymet nitrogen-oxid-syntase (eNOS). NO aktiverer en enzymatisk kaskade, der fører til en vasodilatation. Ved aterosklerose er den endotelafhængige vasodilatation svækket i koronarkarrene på grund af en nedsat frigivelse eller aktivitet af NO (22). En svækket produktion og aktivitet af NO kan også ledsage hyperkolesterolæmi (23, 24), og en øget koncentration af oxideret LDL-kolesterol kan måske direkte inhibere NO ved en alt for stor produktion af oxygen-deriverede frie radikaler og reduceret transkription eller øget posttranslateret destabilisering af eNOS-mRNA.

En af mekanismerne af statiners gavnlige effekter på endotelet kan være en NO-afhængig mekanisme, hvor statiner kan medføre en opregulering af e-NOS-aktiviteten, der bevarer endotelets NO-syntese (25).

Flere undersøgelser har vist, at den endoteliale dysfunktion er delvist reversibel inden for kort tid efter påbegyndt statinbehandling (14, 26, 27).

Plaquestabilisering

Stabiliteten af et aterosklerotisk plaque er bestemt af en kontinuerlig, dynamisk balance mellem påvirkning af inflammatoriske celler, der tenderer mod at destabilisere et plaque , og de glatte muskelcellers reparative egenskaber, der kan stabilisere et plaque . Ustabile eller vulnerable plaques har en stor trombogen lipidrig kerne, omgivet af en tynd fibrøs kappe der består af glatte muskelceller og inflammatoriske celler, som overvejende er makrofager. De glatte muskelceller er den eneste type celler, der er i stand til at syntetisere en stærk fibrøs kappe, da de kan producere ekstracellulære matrixproteiner som kollagen. Tilstedeværelsen af glatte muskelceller er derfor vigtig for plaque -stabiliteten, mens aktiverede inflammatoriske celler øger risikoen for plaque - ruptur.

Subendotelial akkumulering af oxideret LDL kan tiltrække makrofager og stimulere deres binding til endotelet med adhæsionsmolekyler. Aktiverede makrofager frigiver matrix-metalloproteinaser (MMP), der kan ødelægge matrixproteiner i den fibrøse kappe (28), mens aktiverede T-celler kan frigive interferon-γ, der kan inhibere syntese af glatte muskelcellers matrixkollagen (29, 30).

Pravastatinbehandling kan reducere lipidoxidation, inflammation, MMP-2 og celledød, og øge tissue inhibitor for metalloproteinase 1 og kollagen-plaque fra humane carotis-arterier (31). Virkningen af statiner går i retning af at stabilisere et plaque, idet det ændres, så det indeholder færre inflammatoriske celler og flere glatte muskelceller og en øget mængde kollagen.

Antiinflammatorisk effekt

C-reaktivt protein (CRP) er en sensitiv markør for en underliggende systemisk inflammation, og forhøjet CRP er også forbundet med en øget risiko for iskæmisk hjertesygdom. Statinbehandling kan ud over en reduktion i kolesterol også forårsage en reduktion i CRP, og reduktionen ses både hos patienter med iskæmisk hjertesygdom og hos personer med en øget risiko for iskæmisk hjertesygdom (32-34). Hvis inflammatoriske markører som CRP og S-amyloid A er forhøjet efter et myokardieinfarkt, har en undersøgelse vist, at det kan være forbundet med en øget risiko for en ny kardial event (35). En af statinernes virkninger kan være en svækkelse af den inflammatoriske indflydelse på risikoen for udvikling af koronare events.

Plaqueregression

Generelt har der været en beskeden sammenhæng mellem ændringen i de koronarangiografiske forandringer og ændringen i lipider, men der har ikke været nogen sammenhæng mellem ændringen i de angiografiske forandringer og de kliniske hændelser (36-39).

Konklusion

Om statinbehandling i den tidlige fase efter et AKS kan reducere forekomsten af tidlige kardiale komplikationer som død, AMI og UAP er ikke afklaret i dag. Der foreligger en enkelt randomiseret undersøgelse (8), hvor der ikke fandtes nogen signifikant forskel i død, nonletalt AMI eller hjertestop mellem de to grupper. Der er dog en gunstig effekt på surrogatparametre, der har været associeret med en prognostisk gevinst, og flere undersøgelser pågår for at undersøge dette. Et andet aspekt er, at statinbehandling, der påbegyndes under indlæggelsen ved den initiale koronare event, formentlig vil øge kompliansen for behandlingen (40) og kan medføre, at en større andel af patienter, der har behov for en relevant og prognostisk betydende, farmakologisk kolesterolsænkende behandling, vil modtage denne behandling.

Lisette Okkels Jensen, kardiologisk afdeling B, kardiologisk laboratorium, Odense Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, DK-5000 Odense C. E-mail: okkels@dadlnet.dk

Antaget den 30. november 2001.

Odense Universitetshospital, kardiologisk afdeling B.

1. Cannon CP, Braunwald E. Unstable angina. I: Braunwald E, Zipes DP, Libby P, eds. Heart disease. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001: 1232-63.
2. Fox KA, Cokkinos DV, Deckers JW, Keil U, Maggioni A, Steg G. On behalf of the ENACT investigators. Current management of unstable angina in Europe [abstract]. J Am Coll Cardiol 2000; 35 (suppl A): 352.
3. Scandinavian simvastatin survival group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9.
4. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9.
5. The long-term intervention with pravastatin in ischaemic disease (LIPID) study group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-57.
6. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland coronary prevention study group. N Engl J Med 1995; 333: 1301-7.
7. Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beere PA et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas coronary atherosclerosis prevention study. JAMA 1998; 279: 1615-22.
8. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischaemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL Study: a randomised controlled Trial. JAMA 2001; 285: 1711-8.
9. Liem A, van Boven J, Withagen AP, de Medina RMR, Veeger NJGM, Tijssen JGP. Fluvastatin in acute myocardial infarction: Effects on early and late ischemia and events: the Florida Trial [abstract AHA 2000]. Circulation 2000; 102: 2672-d.
10. Dupuis J, Tardif JC, Cernacek P, Théroux P. Cholesterol reduction rapidly improves endothelial function after acute coronary syndromes. The RECIFE (reduction of cholesterol in ischemia and function of the endothelium) trial. Circulation 1999; 99: 3227-33.
11. Kayikcioglu M, Turkoglu C, Kultursay H, Evrengul H, Can L. The short term results of combined use of pravastatin with thrombolytic therapy in acute therapy in acute myocardial infarction (abstract). Circulation 1999; 100: I-303.
12. Arntz-HR, Agrawal R, Wunderlich W, Schnitzer L, Stern R, Fisher F et al. Beneficial effects of pravastatin ( colestyramin/niacin) initiated immediately after a coronary event (the randomised lipid-coronary artery disease [L-CAD] study). Am J Cardiol 2000; 86: 1293-8.
13. Senestrand U, Wallentin L. For the Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RIKS-HIA). Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001; 285: 430-6.
14. The Gusto IIb Investigators. A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes. N Engl J Med 1996; 335: 775-82.
15. Harrington RA. Design and methodology of the PURSUIT trial: evaluating eptifibatide for acute coronary syndromes. Platelet Glycoprotein IIb-IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy. Am J Cardiol 1997; 80: 34B-38B.
16. Aronow HD, Topol EJ, Roe MT, Houghtaling PL, Wolski KE, Lincoff M et al. Effect of lipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study. Lancet 2001; 357: 1063-8.
17. Davignon J, Laaksonen R. Low-density lipoprotein-independent effects of statins. Curr Opin Lipidol 1999; 10: 543-59.
18. Vaughan CJ, Gotto AM, Basson CT. The evolving role of statins in the management of atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1-10.
19. Colquhoun D. Unstable angina - a definitive role for statins in secondary prevention. Int J Clin Pract 2000; 54: 383-9.
20. Blumenthal RS. Statins: effective antiatherosclerotic therapy. Am Heart J 2000; 139: 577-83.
21. Aikawa M, Libby P. Vascular inflammation and activation: new targets for lipid lowering. Eur Heart J 2001; 3 (suppl B): B3-B11.
22. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction and atherosclerosis. Eur Heart J 1997; 18 (suppl E): E19-E29.
23. Egashira K, Hirooka Y, Kai H, Sugimachi M, Suzuki S, Inou T et al. Reduction in serum cholesterol with pravastatin improves endothelium-dependent coronary vasomotion in patients with hypercholesterolemia. Circulation 1994; 89: 2519-24.
24. O'Driscoll G, Green D, Taylor RR. Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month. Circulation 1997; 95: 1126-31.
25. Laufs U, La Fata V, Plutzky J, Liao JK. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation 1998; 97: 1129-35.
26. John S, Delles C, Jacobi J, Schlaich MP, Schneider M, Schmitz G et al. Rapid improvement of nitric oxide bioavailability after lipid-lowering therapy with cerivastatin within two weeks. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1351-8.
27. Jensen LO, Thayssen P, Pedersen KE, Soerensen KE, Stender S, Haghfelt T. Simvastatin but not diet improves endothelial function within weeks [Abstract] J Am Coll Cardiol 2001; 37 (suppl A): 283.
28. Libby P. Molecular bases of acute coronary syndromes. Circulation 1995; 91: 2844-50.
29. Amento EP, Ehsani N, Palmer H, Libby P. Cytokines and growth factors positively and negatively regulate interstitial collagen gene expression in human vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb 1991; 11: 1223-30.
30. Hansson GK, Libby P. The role of lymphocyte. I: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and coronary artery disease. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996; 557-68.
31. Aviram M, Dankner G, Cogan U, Hochgraf E, Brook JG. Lovastatin in- hibits LDL oxidation and alters its fluidity and uptake by macrophages: in vitro and in vivo studies. Metabolism 1992; 41: 229-35.
32. Crisby M, Nordin-Fredriksson G, Shah PK, Yano J, Zhu J, Nilsson J. Pravastatin treatment increases collagen content and decreases lipid content, inflammation, metalloproteinases, and cell death in human carotid plaques: implications for plaque stabilization. Circulation 2001; 103: 926-33.
33. Isaacsohn J, Davidson MH, Hunninghake D, Schrott H, Stein EA, Mitchel YB et al. Simvastatin lowers plasma levels of C-reactive protein in hyperlipidemic patients [Abstract]. J Am Coll Cardiol 2001; 37 (suppl A): 301.
34. Albert MA, Danielseon E, Rifai N, Ridker PM. Effects of statin therapy on C-reactive protein levels. The pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE). JAMA 2001; 286: 64-70.
35. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks FM, Moye LA, Goldman S et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Circulation 1998; 98: 839-44.
36. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS). Lancet 1994; 344: 633-8.
37. Aengevaeren WR, Uijen GJ, Jukema JW, Bruschke AV, van-der Werf T. Functional evaluation of lipid-lowering therapy by pravastatin in the Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1997; 96: 429-35.
38. Brown G, Albers JJ, Fisher LD, Schaefer SM, Lin JT, Kaplan C et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990; 323: 1289-98.
39. Brown BG, Zhao XQ, Sacco DE, Albers JJ. Lipid lowering and plaque regression. New insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease. Circulation 1993; 87: 1781-91.
40. Fonarow GC, Ballantyne CM. In-hospital initiation of lipid-lowering therapy for patients with coronary heart disease. The time is now. Circulation 2001; 103: 2768-70.