TIMP-1 som tumormarkør ved colorectal cancer

Doktordisputatsen belyser den potentielle værdi af TIMP-1 (tissue inhibitor of metalloproteinases 1) som tumormarkør ved colorectal cancer. Arbejdet er udført på hhv. Finsenlaboratoriet, Rigshospitalet og Institut for Veterinær Patobiologi, KV, Det Biovidenskabelige Fakultet for Fødevarer, Veterinærmedicin og Naturressourcer, i nært samarbejde med Medicinsk Gastroenterologisk Afdeling, Hvidovre Hospital og omfatter syv internationalt publicerede artikler.

TIMP-1 er et naturligt forekommende protein med anti-proteolytiske egenskaber, idet det binder og hæmmer matriks metalloproteinaser (MMP), en større familie af matrix-nedbrydende enzymer essentielle ved vævsremodellering, sårheling, invasiv vækst og metastasering. I modsætning til den antiproteolytiske funktion er det vist, at TIMP-1 desuden besidder anti-apoptotiske, cellevækststimulerende og pro- og anti-angiogene egenskaber. Herved spiller TIMP-1 antageligvis en central rolle i de tidlige stadier af cancerudvikling. På denne baggrund er den mulige brug af TIMP-1 som tumormarkør blevet nærmere undersøgt; specielt med fokus på kolorectal cancer, hvor forfatteren ved tidligere studier har vist, at TIMP-1 synes at have prognostisk og diagnostisk værdi. Ved nærværende forskningsarbejde er centrale analytiske aspekter ved måling af TIMP-1 i plasma blevet belyst; herunder karakterisering af de i immunoassayet anvendte antistoffer, stabilitet af assay, håndtering af prøvemateriale, måling af forskellige fraktioner af TIMP-1 i plasma. Dernæst er den prognostiske og diagnostiske værdi af TIMP-1 søgt videre belyst og valideret. Gennem lokalisationsstudier er den biologiske rolle af TIMP-1 ved kolorectal cancer undersøgt. Endelig er den mulige brug af plasma TIMP-1 som monitoreringsmarkør ved kolorectal cancer blevet studeret. Det konkluderes at TIMP-1 kan måles med acceptabel nøjagtighed og reproducerbarhed i plasma opsamlet under standardiserede betingelser. Plasma TIMP-1 synes at have værdi som prognostisk, diagnostisk og monitoreringsmarkør ved kolorectal cancer. Endelig er produktionen af TIMP-1 tydeligt opreguleret i den »invasive zone« i stromaet omkring det kolorectale adenocarcinom; i væsentlig grad produceret og secerneret af myofibroblaster.