TNF-α-blokker-behandling af artrit - fire års opfølgning

Introduktion: Formålet med undersøgelsen var at registrere årsager til seponering og bivirkningsprofilen hos patienter med artrit under langtidsbehandling med tumornekrosefaktor (TNF)-α (Etanercept) samt at registrere sygdomsaktivitet ud fra anerkendte biokemiske og kliniske parametre.

Materiale og metoder: Prospektiv, ukontrolleret undersøgelse af 39 patienter med artrit, som før og efter start af Etanercept-behandlingen på Frederiksberg Hospital fik alle bivirkninger registreret. Årsagen til behandlingsophør blev vurderet, og effektparametre blev indsamlet i observationstiden op til 48 mdr.

Resultater: Seksten patienter fik seponeret behandlingen på grund af: manglende effekt (n = 6), infektion (n = 5), malign sygdom (n = 1), mistanke om allergi (n = 1), andre sygdomme (n = 2) og flytning til udlandet (n = 1). Ingen fik lupuslignende symptomer eller anticardiolipin-antistofsyndrom. Ved behandlingsstart sås midlertidige hudreaktioner hos seks patienter. Sygdomsaktiviteten bedømt ved Disease Activity Scores (DAS)28-score faldt signifikant efter en uge og holdt sig gennem observationsperioden. Tilsvarende hurtig effekt fandtes på morgenstivhed, smerter og C-reaktivt protein, mens effekten på health assessment questionnaire (HAQ)-scoren satte senere ind.

Konklusion: Etanercept blev tålt godt af størstedelen af patienterne. Seponeringsårsager var ligeligt fordelt mellem manglende effekt og bivirkninger. Om Etanercept skal seponeres eller genoptages efter en pause som følge af infektion må vurderes på baggrund af såvel effekten, patientens komplians og infektionens sværhedsgrad.

Tumornekrosefaktor (TNF)-α er et vigtigt cytokin i udviklingen af inflammation og leddestruktion ved reumatoid artrit (RA) [1-4]. TNF-α binder sig med stor specificitet og affinitet til to receptorer, P55 og P75, den sidstnævnte med størst sluteffekt. Begge receptorer er et naturligt led i styringen af den normale inflammationsproces, findes såvel i membranbunden som ikkemembranbunden opløselig form og er påvist i både serum og synovium i høje koncentrationer hos RA-patienter [3, 5, 6 ]. De seneste år er nye muligheder for behandling af artrit blevet tilgængelige med TNF-α-hæmmende behandlinger. For tiden findes der tre tilgængelige stoffer: Etanercept, Infliximab og Adalumimab, hvoraf der i Danmark er længst erfaring med førstnævnte. Etanercept er et rekombinant humant TNF-α-receptor-FC-fusionsprotein, en dimer bestående af to P75-receptorer, koblet til den ikkevariable del af humant IgG, som neutraliserer effekten af TNF-α og lymfotoksin [5].

Mange i behandling med disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) får trods behandlingen lederosioner og funktionstab. DMARDs er forbundet med langsomt indsættende virkning og betydelige bivirkninger [7, 8], der generelt fører til en seponering af midlerne hos et flertal af patienterne. Der mangler endnu langtidserfaring med TNF-α-hæmmende midler, men indtil nu er der set relativt få bivirkninger, som medfører seponering af behandling [9, 10].

Formålet med denne opgørelse var at undersøge forekomst af bivirkninger og årsager til seponering, herunder eventuel udvikling af cardiolipinantistof og anti-DNA under behandlingen, sammenholdt med udviklingen i effektparametre.

Materiale og metoder

I perioden 1998-2002 blev 39 patienter behandlet på Reumatologisk Klinik, Frederiksberg Hospital, med Etanercept 25 mg subkutant × 2 ugentlig. Otteogtredive patienter opfyldte American College of Rheumatology (ACR)-kriterierne for RA, og en patient havde psoriasisartrit. Ingen af patienterne havde kendt cancersygdom eller tidligere tuberkulose. Alle patienter havde haft vedvarende sygdomsaktivitet trods behandling med DMARDs.

De fleste patienter administrerede Etanercept selv, enkelte fik injektionerne i ambulatoriet.

Patienterne blev instrueret i at rapportere tegn på infektion eller andre uventede hændelser, og disse blev løbende registreret i journalen. Svære infektioner blev defineret ved nødvendigheden af intravenøs behandling med antibiotika. Ved tegn på lettere virusinfektioner blev behandlingen midlertidig pauseret og genoptaget i samme dosering.

Følgende blev registreret: varighed af morgenstivhed (MS) i minutter, smerter, patientens og lægens vurdering af sygdomsaktiviteten angivet på en visual analog skala (VAS) på 0-100 mm, funktionsniveau målt med health assessment questionnaire (HAQ)-score og antallet af hævede og ømme led (28 leds score).

Analyse

Ændringen i sygdomsaktiviteten udtrykt med DAS28-score med fire variable [11] blev beregnet for hver enkelt patient efter en uges, en, tre, seks, 12, 18, 24, 36 og op til 48 måneders behandling med Etanercept. DAS28 med fire variable beregnes som = 0,56 √(antal ømme led ud af 28) + 0,28 √(antal hævede led ud af 28) + 0,70 ln (SR) + 0,014 (patientens sygdomsvurdering på en VAS-skala 0-100 mm). God forbedring i DAS28 defineres som > 1,2, moderat forbedring som > 0,6 til ≤1,2 og ingen forbedring som < 0,6. Variansanalyse blev udført for de øvrige effektparametre for tiden fra 0 måneder til 24 måneder. For hvert opfølgningstidspunkt blev der anvendt parret t-test ved sammenligning med værdier til tiden 0-. Den gennemsnitlige værdi af de absolutte værdier for MS, SR og C-reaktivt protein (CRP) blev beregnet til opfølgningstidspunkterne (inklusive slutværdien ved eventuel seponering).

Resultater

Patientdata og udgangsværdier for analyserne fremgår af Tabel 1 .

Forbliven i behandling og bivirkninger

Patienterne tålte generelt Etanercept godt, og efter 24 måneder var 23 af 39 patienter stadig i behandling (Fig. 1 ). Den ku mulative sandsynlighed for at forblive i behandling var 73 % efter 24 måneder og 62 % efter 48 måneder.

Seponering hos 16 patienter skyldtes: manglende behandlingseffekt hos tre patienter inden for fire måneder og yderligere tre pga. vigende effekt efter henholdsvis syv, 24 og 40 måneder, alvorlige infektioner (empyem og septisk artrit i knæalloplastik) hos to patienter, recidiverende luftvejsinfektioner hos tre patienter, malign sygdom hos en patient, øjensygdom hos en patient, hofteoperation hos en patient, allergisk reaktion (snurren på tungen og i svælget) hos en patient og flytning til udlandet hos en patient.

I alt fik 15 patienter 20 antibiotikakrævende infektioner fordelt over hele behandlingsforløbet. De fleste var ukomplicerede luftvejsinfektioner, som blev peroralt behandlet. Fire patienter fik svære infektioner, som kun medførte seponering af Etanercept i et tilfælde (Tabel 2 ). Den ene patient fik em-pyem, men på grund af god effekt af Etanercept, fortsatte patienten hermed trods påbegyndt peroral behandling med antibiotika. Etanerceptbehandlingen blev først seponeret to uger senere ved planlagt kontrol. En anden patient fik peritonsillær absces, men kunne efter en pause genoptage Etanerceptbehandlingen med samme effekt som tidligere. Der fandtes ikke sammenhæng mellem udvikling af svær infektion og supplerende steroidbehandling. Hos seks patienter sås der i begyndelsen af behandlingen forbigående rødme ved indstiksstederne.

Anticardiolipinantistof

Seks patienter havde inden behandlingen positiv IgG-antistof. Yderligere 12 fik positive værdier i forløbet, to patienter dog kun over en kortere periode. Ingen patienter fik symptomer på øget tromboseberedskab eller sygdomsbilleder forenelige med anticardiolipinantistofsyndrom, og positivitet var ikke relateret til sygdomsforværring eller andre seponeringsårsager.

Anti-DNA

Fem patienter havde inden behandling positiv anti-DNA (> 0,09 IE/l). På opgørelsestidspunktet var fire af disse blevet negative, og andre to positive under behandlingen. Ingen af patienterne havde eller fik symptomer på lupus erythematosus.

Kliniske data

50% af patienterne havde en god forbedring (> 1,2), og 32 % havde moderat forbedring (> 0,6 til ≤1,2) af DAS28 efter en uge. Denne forbedring holdt sig perioden igennem (Fig. 2 ).

Den gennemsnitlige MS faldt fra 138 min til 26 min efter seks måneder, og tilsvarende forbedringer sås for smerter og CRP. Variansanalysen for disse parametre 0-24 måneder viste alle signifikans < 0,0005. Effekten bedømt ved HAQ viste sig langsommere og var generelt mindre end for de øvrige effektparametre, men for tiden 0-24 måneder var der signifikans med p-værdi < 0,0005.

Supplerende medicinsk behandling

Fire patienter fortsatte igangværende methotrexatbehandling, uændret dosis, samtidig med påbegyndelse af injektion af Etanercept. Seksogtyve patienter var ved behandlingsstart i supplerende prednisolonbehandling. Prednisolon kunne seponeres hos de 12, reduceres hos syv og forblev uændret hos syv.

Diskussion

De seneste år er nye muligheder for behandling af RA blevet tilgængelige med TNF-α-hæmmende behandlinger, herunder Etanercept. I en nylig udkommet MTV-rapport om behandlingen af RA anbefales disse stoffer på baggrund af litteraturen til patienter med manglende effekt af mere konventionel behandling. Vore patienter havde alle prøvet DMARDs tidligere uden tilstrækkelig effekt og hørte dermed til de sværest angrebne af sygdommen. De fleste af vore patienter forblev i behandlingen efter en observationstid på gennemsnitlig to år, i modsætning til erfaringer med DMARD, hvor forbliven i behandling er rapporteret væsentlig lavere, bedst for methotrexat med en gennemsnitlig behandlingstid på fem år i større opgørelser [12].

I løbet af en observationstid på op til 48 måneder, blev der registreret fire alvorlige infektioner (10 %), hvilket er lidt højere end andre erfaringer skønnet ud fra 24 måneders observation [10]. Generelt må det anbefales at overvåge patienter i Etanerceptbehandling omhyggeligt ved tegn på infektion. De øvrige antibiotikakrævende infektioner, der medførte seponering, var eksacerbation i kronisk infektion (KOL) og gentagne luftvejsinfektioner. Mildere infektioner som øvre luftvejsinfektioner og influenza optrådte hyppigt, men medførte kun kortere pausering. En del patienter havde forbigående rødme ved indstiksstedet, som tidligere beskrevet [9, 10, 13, 14].

En patient med et mangeårigt tobaksforbrug fik cancer pulmonum. Der er ikke fundet en overrisiko hos RA-patienter i Etanerceptbehandling for at få malign sygdom med den begrænsede opfølgningsperiode, der endnu er til rådighed [10, 15].

I vort materiale fik 12 patienter anticardiolipinantistof og to anti-DNA, hvilket er beskrevet tidligere [10, 13, 16]. Ingen fik lupus erythematosus-lignende symptomer eller anticardiolipinantistofsyndrom. Patienten, der fik seponeret behandlingen på grund af mistanke om allergi, fik senere afkræftet dette.

Både DAS28-scoren og de fleste øvrige effektparametre viste god effekt allerede efter en uges behandling, hvilket holdt sig gennem hele perioden for samtlige parametre. Således faldt CRP med mere end 80 % i gennemsnit i den første uge. Etanerceptbehandlingens effekt på funktionsniveauet, bedømt ved HAQ-score, viste sig langsommere og var generelt mindre end for de øvrige effektparametre, svarende til effekten fundet i andre studier [17]. Resultater skal tages med det forbehold, at de for de sidste opfølgningstidspunkter er påvirket af, at kun patienter med effekt på dette tidspunkt er medtaget i beregningerne. Den observerede behandlingseffekt er imidlertid markant og i samme størrelsesorden som observeret i de tilgængelige randomiserede studier [9, 10]. De fleste patienter i steroidbehandling kunne seponere eller reducere denne som resultat af Etanerceptbehandlingen. Den hurtigt indsættende effekt allerede efter uger hos de fleste patienter [9, 10, 13, 14] står i modsætning til den langsomt indsættende effekt af andre DMARDs [7, 8]. Nogle patienter har ingen effekt af TNF-α-blokerende behandling [18, 19], og muligvis bygger artritpatogenesen hos disse patienter i højere grad på andre cytokiner [3, 6]. En sådan hypotese vil også kunne forklare sekundært behandlingssvigt gennem en ændring i cytokinernes relative betydning for inflammationen fra TNF-α til andre f.eks. IL-1 [20].

Konklusion

Opgørelsen viser, at TNF-α-hæmmende behandling med Etanercept 25 mg × 2 subkutant ugentlig tåles godt af et flertal af patienter, men seponeres hos ca. en tredjedel af patienterne på grund af f.eks. manglende effekt eller infektion. Om Etanercept skal seponeres eller pauseres som følge af infektion, må vurderes på baggrund af såvel effekten, patientens komplians og infektionens sværhedsgrad. Dette synes normalt at kunne afgøres inden for tre måneder.

Summary

Evaluation of anti-TNF-α therapy with etanercept of patients with arthritis: 48-month follow-up

Ugeskr Læger 2003;165:4649-4652.

Introduction: The aim of the study was to register side effects in and reasons for withdrawal by patients with rheumatoid arthritis before and during treatment.

Materials and methods: 39 patients with rheumatoid arthritis were followed during etanercept therapy by registration of all adverse events for up to 48 months.

Results: Etanercept was generally well tolerated. Sixteen patients stopped the treatment due to lack of efficacy (n = 6), infection (n = 5), malignant disease (n = 1), possible allergic reaction (n = 1), other diseases (n = 2) and moving abroad (n = 1). None of the patients developed lupuslike symptoms or anti-cardiolipin antibody syndrome. The drug had a rapid effect as estimated by DAS28 score and other disease markers throughout the observation period.

Discussion: Etanercept was well tolerated by the majority of patients. The reasons for withdrawal were evenly distributed between lack of efficacy and adverse events. Discontinuation of etanercept treatment in patients with infections must depend on the drug's effect, patient compliance and the severity of the infection.

Henning Bliddal, Parker Instituttet, Reumatologisk Klinik, Medicinsk Center, H:S Frederiksberg Hospital, DK-2000 Frederiksberg. E-mail: hb@fh.hosp.dk

Antaget den 27. oktober 2003.

H:S Frederiksberg Hospital, Medicinsk Center, Reumatologisk Klinik, Parker Instituttet.

Dette arbejde blev støttet af midler fra The Oak Foundation, Helsefonden og Minister Erna Hamiltons Legat for Videnskab og Kunst. Forfatterne takker laboranterne Inger Wätjen og Tove Riis Johannessen samt sygeplejerske Karen-Lisbeth Jensen for uvurderlig støtte under opfølgningen af patienterne. Ingeniør Erling Sandermann Olsen , cand.scient. Christian C. Holm og stud.scient. Robin D.K. Christensen takkes for assistance med databehandlingen.