Tourettes syndrom

Ætiologien og patofysiologien ved Tourettes syndrom (TS) er kun delvis kendt. Trods uoverensstemmelser i litteraturen kan der dog drages en del konklusioner om genetik, neuroanatomi og neurotransmittere. TS' arvegang er ukendt; ætiologien er formentlig polygenetisk. Volumen af de basale ganglier er formentlig nedsat hos TS-patienter. En forstyrrelse i signalstoffet dopamin er årsagen til ticsene. En nedsat koncentration af dopamin og øget koncentration af noradrenalin ligger bag attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Obsessive compulsive disorder (OCD) forårsages af en forstyrrelse i signalstoffet serotonin og muligvis i dopamin.

Tourettes syndrom (TS) er en medfødt, kronisk, neurobiologisk lidelse. TS blev første gang beskrevet i 1885 af den franske neurolog Georges Gilles de la Tourette, som efter opfordring fra sin mentor Charcot skrev en artikel om ni patienter med multiple motoriske tics, ufrivillige lyde og koprolali.

Diagnosen stilles på baggrund af tilstedeværelsen af både ufrivillige bevægelser (motoriske tics) og ufrivillige lyde eller ord (vokale tics) igennem mindst et år og opstået, inden barnet fylder 18 år.

Meget ofte er der foruden ticsene en række ledsagetilstande, hvoraf de hyppigste er attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) og obsessive compulsive disorder (OCD). End-videre ses ofte søvnforstyrrelser, sprogforstyrrelser, umotiverede raserianfald og adfærdsfænomener (Figur 1).

Det har hidtil ikke været muligt at fastlægge ætiologien og patofysiologien til TS, men resultaterne af mange studier synes nu at pege på en multifaktoriel, genetisk og miljømæssig årsag.

Formålet med denne oversigtsartikel er at give en indføring i de genetiske og neuroanatomiske faktorer ved syndromet, som vi kender dem i dag. Artiklen vil desuden komme ind på, hvilke neurotransmittere der menes at være involveret i ætiologien bag tics, ADHD og OCD.

Metode

Der er foretaget en systematisk litteraturgennemgang efter søgning på PubMed (MEDLINE) med følgende søgeord, som findes i MeSH-databasen: genes and Tourette Syndrome, Tourette Syndrome and anatomy, tic disorders and synaptic transmission, synaptic transmission and attention deficit hyperactivity disorder, neurochemistry and attention deficit hyperactivity disorder, synaptic transmis-sionand obsessive compulsive disorder, neurochemistry and obsessive compulsive disorder, prevalence and obsessive compulsive disorder og prevalence and attention deficit hyperactivity disorder. I related articles fandtes ligeledes flere artikler om emnet. Med hensyn til de individuelle studier i neuroanatomi og genetik er artiklerne fra de senete ti år udvalgt. En tilsvarende grænse er ikke blevet anvendt i forhold til oversigtsartiklerne, men her er fortrinsvis de nyere artikler udvalgt. Endvidere er der anvendt en oversigtsartikel fra eMedicine samt dennes referencer [1].

Genetiske faktorer

Der er ingen tvivl om, at TS har en delvis genetisk baggrund. I store familieundersøgelser har man påvist at førstegradsslægtninge (forældre og helsøskende) til personer med TS har 10-15% risiko for også at have syndromet, og 15-20% har risiko for at have en anden kronisk ticslidelse. I den samme gruppe er der 10-15% risiko for at have OCD [2]. Disse risici er langt over baggrundsbefolkningens prævalens for de samme tilstande, nemlig 0,6% for TS, 6,6% for kronisk ticslidelse [3] og 0-4% for OCD [4].

Mange har tidligere antaget, at TS nedarves autosomalt dominant, men resultaterne af flere studier tyder nu på, at arvegangen er mere kompleks, og der foreslås forskellige loci, således at der må være tale om en polygenetisk ætiologi til TS.

Umiddelbart er studierne svære at sammenligne på grund af deres forskellige design. Hos de fleste patienter aftager fænotypens sværhedsgrad med alderen. Dermed bliver diagnosen mere uklar med alderen, og det bliver vanskeligere at få rene grupper til genetiske undersøgelser. Der er imidlertid visse fællestræk i studierne, hvilket gør, at sandsynligheden for, at nogle områder og loci er involverede, er større end for andre. Det drejer sig blandt andet om kromosomerne 2, 6, 7, 8, 11, 13 og 18. I litteraturen er der beskrevet i alt 15 forskellige kromosomer med mulige loci for TS.

Det mest interessante område i øjeblikket er på kromosom 13.

• Hos en dreng med TS og ADHD blev der fundet en de novo-inversion på kromosom 13, inv(13)(q31.1;q33.1). Der var ingen familiær disposition for TS, OCD eller ADHD. Tæt på breakpoints ligger genet Slik and Trk-like family member-1 (SLITRK1). Fordi genet spiller en rolle i vækst af neuroner, og dets ekspression i hjernen er høj, antages det, at den fundne inversion ændrer funktionen af SLITRK 1 og dermed øger risikoen for TS.

• Ud af 174 ubeslægtede personer med TS fandt man enframeshift-mutation i SLITRK 1-genet hos en patient med TS og ADHD. Den samme mutation blev fundet hos denne patients mor, som havde trikotillomani (tvangsmæssig hårudtrækning), men ikke hos tre andre ikkeafficerede familiemedlemmer. Heller ikke i 3.600 raske kontrol-kromosomer blev mutationen fundet.

• En identisk, ikkekodende sekvensvariation i SLITRK 1-genet er blevet fundet hos to ubeslægtede patienter med TS og obsessive compulsive behaviour (OCB). Til sammenligning blev den ikke fundet i 4.296 kontrolkromosomer [5].

Flere grupper har søgt at dokumentere, at visse psykiatriske lidelser og adfærdsforstyrrelser er genetisk relateret til TS. Resultaterne er divergerende. Zhang et al [6] fandt en mulig sammenhæng mellem ætiologien til OCD og TS, hvorimod Pauls et al [7] ikke kunne understøtte, at visse psykiatriske lidelser og adfærdsforstyrrelser (bl.a. attention deficit disorder (ADD)) er en form for TS.

Tabel 1 giver en oversigt over fundene i litteraturen fra de seneste ti år. Der er et stort behov for at kunne reproducere disse forandringer i fremtidige studi er. Hvis dette lykkes, vil det være muligt at udtrykke præcise gener for TS.

Neuroanatomiske faktorer

Mange har forsøgt at bruge magnetisk resonans-skanning som udgangspunkt for at måle voluminer af forskellige regioner i hjernen hos personer med TS. Resultaterne tyder på en mulig ændring i den normale asymmetri af basalganglierne og nedsat volumen af disse, en øget mængde af hvid substans i frontallapperne og en øget størrelse af hele frontallappen (Tabel 2).

Formålet med de billeddannende undersøgelser har også været at korrelere bestemte neuroanatomiske afvigelser med bestemte symptomer. I nogle studier er der fundet en sammenhæng mellem volumen af hjerneregioner og tilstedeværelse af ledsagesymptomerne ADHD eller OCD, og det kunne se ud, som om ADHD er associeret med en øget asymmetri i nucleus lentiformis og med en nedsat volumen af frontallapperne. Et mindre volumen af nucleus lentiformis er fundet hos TS-patienter, som også havde OCD som ledsagesymptom.

I adskillige studier har man undersøgt, om der er en korrelation mellem sværhedsgraden af symptomer og volumetri, men resultater af undersøgelserne er ikke entydige.

Tabel 2 giver en oversigt over fundene i litteraturen fra de seneste ti år.

Neurotransmittere
Tics

Det er undersøgt, om neurotransmitterne serotonin, noradrenalin og acetylcholin kunne være involveret i patofysiologien for tics. Resultaterne er divergerende, men den overordnede konklusion er, at det formentlig er dopamin, der spiller den vigtigste rolle. Se [1] for en oversigt over de forskellige studier. For nyligt er der publiceret et dansk studie [28], hvori man påviser øget serotoninreceptorbinding hos 20 patienter med TS uden komorbid OCD eller andre psykiatriske diagnoser. Det kræver flere studier, bl.a. kliniske forsøg med selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRIs), at kunne bekræfte, at serotonin er involveret i patofysiologien bag tics.

Dopamin

Antipsykotika, der virker ved at være dopamin-D2 -receptor-antagonister, reducerer sværhedsgraden af tics. Dette indikerer en øget intra- eller præsynaptisk koncentration af dopamin. Det stemmer overens med de studier, hvori man har fundet en øget koncentration af præsynaptiske dopaminmarkører og en øget dopaminaktivitet i det ventrale striatum [29]. Årsagen til en øget koncentration af dopamin kunne være enten en nedsat metabolisme eller en defekt i bindingen af dopaminreceptorer. Der er dog adskillige studier, hvori man ikke har kunnet bekræfte disse hypoteser. Målinger af dopamins nedbrydningsprodukt homovanillinsyre i cerebrospinalvæske er ikke enstydige [1]. Resultaterne af studier, hvori man har undersøgt bindingen af dopamin D2-receptorer er modsatrettede, men mest sandsynligt er, at dopamin D2-receptorbindingen er normal hos patienter med TS [1]. Muligvis er en øget tilgængelighed af dopaminreceptorer i nucleus caudatus korreleret med sværhedsgraden af tics [30]. Resultaterne af nogle studier tyder på, at der er en association mellem dopamin D2- eller D4-receptor-gener og TS [31].

Det er således det mest sandsynlige, at en øget dopaminkoncentration medfører risiko for udvikling af tics. Præcise detaljer om årsagen til denne øgede koncentration er endnu ikke klarlagt.

Attention deficit hyperactivity disorder

Resultaterne af mange studier tyder på, at en forstyrrelse i dopamin og noradrenalin spiller en rolle i patofysiologien ved ADHD. Abnormiteter i dopamintransporten medfører nedsættelse af neurotransmissionen.

Resultaterne stammer fra mange forskellige dyreforsøg og enkelte forsøg med mennesker samt fra studier af effekten af forskellige medikamina på ADHD.

Dopamin

Methylphenidat (Ritalin) er et velkendt og effektiv stof til behandling af ADHD. Dets virkningsmekanisme er en øgning af dopaminaktiviteten gennem en hæmning af reabsorptionen af dopamin.

Dyreforsøg med blandt andet rotter (spontaneously hypertensive rat strain) tyder på, at ekspressionen af dopamingener er øget, hvilket er årsag til en præsynaptisk genoptagelse af dopamin [32]. Frigivelse og metabolisme af dopamin er blevet fundet nedsat i substantia nigra, mesencephalon og den frontale cortex [33], muligvis på grund af en forstyrrelse i opbevaringen af dopamin i vesikler [34].

I patientforsøg er der blevet fundet en nedsat bindingskapacitet til dopamintransporteren i mesencephalon hos ADHD-patienter og en øget densitet af dopamintransporteren i striatum [35]. I andre studier har man fundet en forstyrrelse i aktiviteten af dopadecarboxylase, som skal omsætte aminosyre L-3,4-dihydroxyphenylalanine til dopamin [36].

Noradrenalin

Stoffer, der virker på noradrenalinsystemet, som f.eks. atomoxetin og clonidin, har vist sig at være effektive til behandling af ADHD. Atomoxetin er en selektiv inhibitor af den præsyn-aptiske noradrenalintransporter. Clonidin er en agonist over for α2-adrenoceptorer og hæmmer dermed frigivelse af nor-adrenalin.

Resultaterne af dyreforsøg tyder på, at ekspressionen af tyrosinhydroxylasegenet (TH) er øget i medulla oblongata. TH er et enzym, der er involveret i syntesen af noradrenalin. Der er ligeledes fundet en øget koncentration af noradrenalin i bl.a. substantia nigra og den præfrontale cortex [32]. Derudover er α2-adrenoceptorer dårligt regulerede i den præfrontale cortex [33]. Der er således undersøgelsesresultater, som viser, at en forstyrrelse i dopamin- og noradrenalinkoncentrationen i den præfrontale cortex er årsag til ADHD. Frigivelse af dopamin er nedsat pga. en defekt i de dopaminerge baner, dvs. enten i receptoren, transporteren eller metabolismen. Noradrenalinkoncentrationen er øget, sandsynligvis pga. en dårlig regulering af α2-adrenoceptorer og en defekt i metabolismen.

Obsessive compulsive disorder

En forstyrrelse i neurotransmittere serotonin og dopamin synes at være involveret i patofysiologien ved OCD.

Serotonin

SSRI bruges med god effekt i behandlingen af OCD, og derfor antages serotonin at være involveret i patofysiologien ved OCD.

Polymorfismer i genet, der koder for serotonintransporterprotein, er blevet fundet at være associeret med OCD-symptomer [37]. Patientforsøg, hvor patienter med OCD er blevet sammenlignet med raske kontrolpersoner, har dog vist modsatrettede resultater. I nogle studier har man fundet et nedsat antal tilgængelige serotonintransportere i thalamus, hypothalamus, mesencephalon og hjernestammen, hvor man i et andet studie fandt flere tilgængelige serotonintransportere i mesencephalon og pons [38]. Tilgængeligheden af transportere i thalamus/hypothalamus er negativt korreleret med sværhedsgraden af OCD [38]. I et studie med personer, som både havde TS og OCD, er der sammenlignet med raske personer fundet en nedsat serotoninbindingskapacitet, hvilket også var associeret med sværhedsgraden af OCD. Efter start af behandling med SSRI reduceredes antallet af tilgængelige serotonintransportere hos disse patienter [39].

I andre studier har man ikke fundet forskelle mellem personer med OCD og raske kontrolpersoner eller i serotoninbindingskapacitet i thalamus, mesenchephalon og pons, ej heller i tilgængelighed af serotonintransportere i de subkortikale og limbiske regioner [40].

Dopamin

Nogle studiers resultater tyder på, at dopamin også er involveret i patofysiologien ved OCD. Dopa minreceptorantagonister, givet mod tics til personer, der havde TS, og som også havde OCD, har vist sig at være effektive mod OCD-symptomer. Desuden er der blevet fundet en øget bindingskapacitet af dopamintransportere i venstre nucleus caudatus og venstre putamen samt et nedsat antal af tilgængelige dopamintransportere i striatum hos patienter med OCD [38, 40].

Det er mest sandsynligt, at en forstyrrelse i serotoninniveauet ligger bag OCD, men detaljerne om denne forstyrrelse er også her modsatrettede, og muligvis spiller dopamin også en rolle.

Konklusion

TS er en medfødt, kronisk, neurobiologisk lidelse, som er karakteriseret ved tilstedeværelsen af motoriske og vokale tics. Derudover har mange personer med TS ledsagesymptomer såsom ADHD, OCD, søvnforstyrrelser, sprogforstyrrelser, umotiverede raserianfald og adfærdsfænomener.

Tilstanden har været kendt i 121 år, men på trods af talrige undersøgelser er ætiologien og patofysiologien fortsat ikke kendt. Behandlingen er baseret på empiri og overførsel fra lignende symptomer.

Selv om der i den eksisterende litteratur er fundet uoverensstemmende resultater, er der ingen tvivl om, at såvel genetiske som neuroanatomiske faktorer og neurotransmittere spiller en rolle ved TS. Nogle af studierne er foretaget med små grupper, og på grund af forskellige studiedesign er de svære at sammenligne.

Med hensyn til genetikken er der sandsynlighed for, at loci på kromosomerne 2, 6, 7, 8, 11, 13 og 18 er involverede. For nylig er der blevet fundet mutationer i SLITRK 1-genet på kromosom 13, hvilket gør kromosom 13 til et spændende forskningsområde i fremtidige studier.

De basale ganglier synes at være mindre hos TS-patienter end hos personer, der ikke har TS, og volumen af frontallapperne er muligvis øget hos TS-patienter.

Der er ikke megen tvivl om, at en forstyrrelse i dopamin er årsagen til ticsene, men præcise detaljer om denne forstyrrelse er endnu ikke klarlagt. Bag ADHD ligger der sandsynligvis en nedsat koncentration af dopamin og en øget koncentration af noradrenalin. OCD forårsages af en forstyrrelse i serotonin, muligvis i kombination med dopamin.

For at kunne reproducere fundene og dermed øge forståelsen af patofysiologien ved TS er der brug for studier med et langt større antal patienter end i de hidtidige undersøgelser.

Nanette M.M. Mol Debes, Børneafdeling L, Glostrup Hospital, DK-2600 Glostrup. E-mail: nanettemol@hotmail.com

Antaget: 30. april 2007

Interessekonflikter: Ingen angivet

Artiklen bygger på en større litteraturgennemgang. En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatteren.

1. Black KJ. Tourette syndrome and other tic disorders. www.emedicine.com/ neuro/topic664.htm / marts 2006.
2. Pauls DL. An update on the genetics of Gilles de la Tourette syndrome. J Psychosom Res 2003;55:7-12.
3. Khalifa N, von Knorring AL. Tourette syndrome and other tic disorders in a total population of children: clinical assessment and background. Acta Paediatr 2005;94:1608-14.
4. Geller DA. Obsessive-compulsive and spectrum disorders in children and adolescents. Psychiatr Clin North Am 2006;29:353-70.
5. Abelson JF, Kwan KY, O'Roak BJ et al. Sequence variants in SLITRK1 are associated with Tourette's syndrome. Science 2005;310:317-20.
6. Zhang H, Leckman JF, Pauls DL et al. Genomewide scan of hoarding in sib pairs in which both sibs have Gillles de la Tourette syndrome. Am J Hum Genet 2002;70:896-904.
7. Pauls DL, Leckman JF, Cohen DJ. Evidence against a genetic relationship between Tourette's syndrome and anxiety, depression, panic and phobic disorders. Br J Psychiatry 1994;164:215-21.
8. Boghosian-Sell L, Comings DE, Overhauser J. Tourette syndrome in a pedi-gree with a 7;18 translocation: identification of a YAC spanning the translocation breakpoint at 18q22.3. Am J Med Genet 1996;59:999-1005.
9. Simonic I, Gericke GS, Ott J et al. Identification of genetic markers associated with Gilles de la Tourette syndrome in an Afrikaner population. Am J Hum Gen 1998;63:839-46.
10. Anonymous. A complete genome screen in sib pairs affected by Gilles de la Tourette syndrome. Am J Hum Genet 1999;65:1428-36.
11. Barr CL, Wigg KG, Pakstis AJ et al. Genome scan for linkage to Gilles de la Tourette syndrome. Am J Med Genet 1999;88:437-45.
12. Matsumoto N, David DE, Johnson EW et al. Breakpoint sequences of an 1;8 translocation in a family with Gilles de la Tourette syndrome. Eur J Hum Genet 2000;8:875-83.
13. Mérette C, Brassard A, Potvin A et al. Significant linkage for Tourette Syndrome in a large French Canadian family. Am J Hum Genet 2000;67:1008-13.
14. Kroisel PM, Petek E, Emberger W et al. Candidate region for Gilles de la Tourette Syndrome at 7q31. Am J Med Genet 2001;101:259-61.
15. Simonic I, Nyholdt DR, Gericke GS et al. Further evidence for linkage of Gilles de la Tourette syndrome (GTS) suspectibility loci on chromosomes 2p11, 8p22 and 11q23-24 in South African Afrikaners. Am J Med Genet 2001; 105:163-7.
16. Crawford FC, Ait-Ghezala G, Morris M et al. Translocation breakpoint in two unrelated Tourette syndrome cases, within a region previously linked to the disorder. Hum Genet 2003;113:154-61.
17. Verkerk AJ, Mathews CA, Joosse M et al. Cntnap2 is disrupted in a family with Gilles de la Tourette syndrome and obsessive-compulsive disorder. Gen-omics 2003;82:1-9.
18. Curtis D, Brett P, Dearlove AM et al. Genome scan of Tourette syndrome in a single large pedigree shows some support for linkage to regions of chromosomes 5, 10 and 13. Psychiatr Genet 2004;14:83-7.
19. Diaz-Anzaldua A, Joober R, Riviere JB et al. Association between 7q31 markers and Tourette syndrome. Am J Med Genet A 2004;127:17-20.
20. Paschou P, Feng Y, Pakstis AJ et al. Indications of linkage and association of Gilles de la Tourette syndrome in two independent family samples: 17q25 is a putative susceptibility region. Am J Hum Genet 2004;75:545-60.
21. Castellanos FX, Giedd JN, Hamburger SD et al. Brain morphometry in Tourette's syndrome: The influence of comorbid attention-deficit/hyperactivity disorder. Neurology 1996;47:1581-3.
22. Moriarty J, Varma AR, Stevens J et al. A volumetric MRI study of Gilles de la Tourette's syndrome. Neurology 1997;49:410-5.
23. Zimmerman AM, Abrams MT, Giuliano JD et al. Subcortical volumes in girls with Tourette syndrome: support for a gender effect. Neurology 2000;54: 2224-9.
24. Peterson BS, Staib L, Scahill L et al. Regional brain and ventricular volumes in Tourette syndrome. Arch Gen Psychiatry 2001;58:427-40.
25. Fredericksen KA, Cutting LE, Kates WR et al. Disproportionate increases of white matter in right frontal lobe in Tourette syndrome. Neurology 2002;58: 85-9.
26. Hong KE, Ock SM, Kang MH et al. The segmented regional volumes of