Akademisk afhandling
Toxicity of methotrexate and 6-mercaptopurine therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia
31. okt. 2005
2 min.
Ph.d.-afhandlingen består af fire delstudier (tre publicerede) og udgår fra Børneonkologisk Laboratorium, Pædiatrisk Klinik II, H:S Rigshospitalet. Som følge af intensivbehandling helbredes 85% af børn med akut lymfoblastær leukæmi (ALL) men med stor risiko for alvorlige bivirkninger. Afhandlingen belyser den farmakologiske baggrund for hyppige og potentielt livstruende bivirkninger af methotrexat (MTX) og 6-mercaptopurin (6MP). Interaktioner mellem MTX og 6MP kan skyldes en stor inkorporering af 6MP's cytotoksiske metabolitter, 6-thioguanin-nukleotider, i DNA pga. inhiberet de novo-purinsyntese medieret af MTX-polyglutamater samt 6MP's metylerede metabolitter.
Studie I og II: Efter højdosis-methotrexat (HDM) får mange patienter svær myelotoksicitet med risiko for livstruende infektioner, hvilket kan nødvendiggøre behandlingspausering med potentiel øget risiko for recidiv. Studierne påviser som de første, at: 1) den væsentligste risikofaktor for svær myelotoksicitet efter HDM er samtidig peroral 6MP og 2) dosisreduktion af 6MP under HDM signifikant reducerer graden af myelosuppression og dermed nødvendigheden af behandlingspauser.
Studie III og IV viser, at forhøjede værdier af alaninaminotransferase er relateret til 6MP's metylerede metabolitter og MTX-polyglutamater, hvilket kan udnyttes til monitorering af patientkomplians og forbedre individuel dosisjustering. Derudover viser studierne, at høje ALAT-værdier: 1) hurtigt normaliseres efter behandlingsophør og 2) er relateret til nedsat recidiv af sygdommen hos drenge.
På baggrund af afhandlingens resultater angives retningslinjer for håndtering af svær knoglemarvstoksicitet efter HDM og levertoksicitet under vedligeholdelsesbehandling af børn med ALL.