TRALI er en overset alvorlig komplikation i forbindelse med blodtransfusion

Transfusionsterapi med blodkomponenter er i Danmark generelt en sikker behandling med lille risiko for alvorlig komplikation. Den hyppigste årsag til transfusionsrelateret mortalitet og alvorlig morbiditet i den vestlige verden i dag anses for at være immunmedieret transfusion-related acute lung injury (TRALI) [1-3]. Klinisk udvikler lidelsen sig typisk dramatisk med respirationsinsufficiens under eller op til seks timer efter transfusionen. TRALI skyldes en granulocytmedieret skade på lungevævet, oftest udløst af antistoffer fra blodkomponenten rettet mod vævstypeantigener (human leukocyte antigens, HLA) og granulocytantigener (human neutrophil antigen, HNA). Popovsky & Moore introducerede termen TRALI i 1985 for at fremhæve den patofysiologiske lighed med acute lung injury (ALI) [4]. TRALI formodes at være stærkt underdiagnosticeret.

PATOGENESE/PATOFYSIOLOGI

Neutrofilocytter er et grundelement i patogenesen ved TRALI; ingen neutrofilocytter – ingen TRALI. Bux & Sachs introducerede i 2007 the threshold model [5], som er den model, der bedst favner den viden, man har på området i dag. I modellen angives det, at en given tærskelværdi skal overskrides for at inducere TRALI. Overskridelse af tærskelværdien afhænger dels af antistoffernes evne til cellulær aktivering, dels af patientens individuelle prædisposition. Visse antistoffer kan således inducere TRALI hos en i øvrigt sund og rask recipient. Modsat vil en patient med komorbiditet, f.eks. sepsis- eller traumerelateret aktivering af det pulmonale endotel, kunne få overskredet tærskelværdien og få udløst TRALI ved transfusion med blodkomponenter, der indeholder antistoffer med en lille evne til neutrofil aktivering [5]. Regulatoriske T-lymfocytter og bioaktive lipider har været foreslået involveret i patogenesen, men deres betydning er langtfra entydig [6].

Selv under fysiologiske omstændigheder er den neutrofile transittid påvirket af de snævre forhold i lungerne, idet 50% af de pulmonale kapillærer har et mindre lumen (2-15 mikrometer) [7] end diameteren af en sfærisk formet neutrofil (6-8 mikrometer) [8]. Herved opstår der en ophobning af neutrofilocytter i de pulmonale kapillærer og desuden en tæt kontakt mellem neutrofilocytter og endotelet [9]. Samlet betyder det, at den neutrofile passage gennem lungerne er særlig sårbar (Figur 1A). Antistofaktiverede neutrofilocytter opnår hyperreaktivitet til i øvrigt subliminale stimuli og bliver rigide pga. en polymerisering af aktinfilamenter i cytoskelettet [5]. Herudover har visse TRALI-antistoffer, der samtidig medfører de alvorligste tilfælde af TRALI, evnen til at danne egentlige neutrofilagglutinater. Rigide neutrofilocytter og neutrofilagglutinater bliver mekanisk indfanget i lungekapillærerne. Disse neutrofilocytter bliver proadhæsive (øget differentieringskompleks-

11b-ekspression), secernerer proinflammatoriske mediatorer (interleukin-8), producerer cytotoksiske frie iltradikaler og frigiver toksiske enzymer (f.eks. elastase og azurocidin) ved degranulation [5]. Specielt azurocidin øger den vaskulære permeabilitet med en ekssudation af proteinrig væske og medvirker til et nonkardiogent lungeødem [10] (Figur 1B).

LEUKOCYTANTISTOFFERNES ROLLE

Antistoffer, der kan udløse TRALI, er rettet mod HLA og HNA [11, 12]. I den caseserie, hvor man oprindelig beskrev TRALI, kunne der i næsten 90% af tilfældene påvises leukocytantistoffer i serum, primært hos en eller flere af de implicerede donorer og i en mindre andel på 6% af patienterne [4]. Hovedparten af de antistofpositive donorer var flergangsfødende kvinder [11, 13]. Der findes ingen danske opgørelser over den relative fordeling af de udløsende antistoffer. I Tabel 1 ses fordelingen opgjort i et tysk studie, hvor man inkluderede TRALI-tilfælde, der levede op til diagnosekriterierne fra The European Haemovigilance Network (EHN) [14]. I en stor del af tilfældene fandt man antistoffer rettet mod HLA klasse II, hvilket er lidt overraskende, idet HLA klasse II normalt ikke udtrykkes på neutrofilocytter. HLA klasse II-antistoffer kan indirekte aktivere neutrofilocytter ved at bindes til monocytter, der derved frigiver neutrofile primings- eller aktiveringscytokiner [15, 16] (Figur 1C). HLA klasse I-antistoffer indgår sjældnere end forventet i TRALI-reaktioner i forhold til deres hyppighed blandt kvindelige donorer, der har gennemført mindst én graviditet [14, 17]. Dette kan forklares ved, at HLA klasse I-antigen udtrykkes på alle kerneholdige celler og findes som opløseligt antigen i plasma, hvorfor kun en brøkdel af tilførte donor HLA klasse I-antistoffer binder sig til recipientens monocytter og neutrofilocytter. Inden for HNA-systemet er særligt HNA-3a interessant, idet HNA-3a-antistofferne ud over at være hyppigt impliceret i TRALI synes at udløse de svære og fatale tilfælde af TRALI [18, 14]. Dette er en vigtig observation, idet 96% af den danske befolkning er HNA-3a-positive [19] og i forbindelse med blodtransfusion er i risiko for at få den alvorlige HNA-3a-udløste TRALI.

KLINISK BILLEDE

Symptomer på TRALI opstår typisk inden for minutter til få timer efter påbegyndt transfusion. Tilstanden er karakteriseret ved nyopstået åndenød, hypoksæmi og ofte hypotension, takykardi og feber. Initialsymptomerne er udtryk for et begyndende ekssudativt lungeødem, og røntgenundersøgelse af thorax vil afsløre bilaterale generaliserede lungeinfiltrater. Til tider er der bemærkelsesværdig kontrast mellem de manglende eller sparsomme stetoskopiske fund og de udtalte infiltrater, der ses på det radiologiske billede [20].

DIAGNOSTIK OG DIFFERENTIALDIAGNOSTIK

Definitionen af TRALI har tidligere ikke været helt skarpt afgrænset, men på baggrund af en definition fra EHN er man i Toronto i 2004 på The Canadian Consensus Conference blevet enige om flg. konsensusdefinition af TRALI [21, 3]: 1) åndenød inden for seks timer efter påbegyndelse af transfusion (EHN), 2) fravær af tegn på cirkulatorisk overload (EHN), 3) nyopståede radiologisk verificerede bilaterale lungeinfiltrater (EHN), 4) hypoksæmi (PaO2/FiO2 < 40 kPa, pulsoksimetri på < 90% på atmosfærisk luft eller andet klinisk bevis) og 5) ingen risikofaktorer for ALI. Hvis der findes andre ALI-risikofaktorer, anbefales det at bruge betegnelsen »mulig TRALI«.

Det er værd at bemærke, at diagnosen primært er en klinisk diagnose og ikke afhænger af serologisk udredning.

Det kan være vanskeligt at anvende konsensusdefinitionen i den kliniske hverdag. Differentialdiagnostisk er det specielt tilstande som kardiogent lungeødem eller transfusionsrelateret cirkulatorisk overload, som volder problemer. En klinisk tilgang til udredningen er skitseret i algoritmen i Figur 2 [22]. Det er ikke klinisk muligt at skelne mellem TRALI og ALI, fraset en historik om nylig transfusion. Transfusion er én af de mange faktorer, der kan initiere udvikling af ALI [23]. Derfor udelukkes patienter med eksisterende ALI ofte i TRALI-studier [24]. Derved er der risiko for en betydelig underdiagnosticering af TRALI.

BEHANDLING

Akut behandling af TRALI er understøttende terapi i lighed med den behandling, der gives til andre former for ALI. Behandlingen er således primært symptomatisk og afhængig af sværhedsgrad. I milde tilfælde af TRALI er iltterapi oftest tilstrækkelig. I svære tilfælde kan respiratorstøtte være nødvendig, hvor høje tidalvolumina og forhøjet luftvejstryk bør undgås for at minimere risikoen for yderligere lungeskader [25]. TRALI-symptomer kan forveksles med akut lungeødem, men da patienterne ofte har ledsagende hypotension med behov for intravenøs væsketerapi, kan diuretika forværre den kliniske tilstand [26]. Ved akut lungeødem er diuretikabehandling ofte allerede forsøgt, inden TRALI-diagnosen er stillet, og i de tilfælde bør en manglende bedring eller forværring lede tankerne hen på TRALI som mulig diagnose. Der findes ikke nogen overbevisende data om effekten af behandling med statiner eller kortikosteroider [25]. Der er til dato ingen prospektive randomiserede undersøgelser af effekten ved forskellige behandlinger.

PROGNOSE

Den kliniske tilstand forbedres, i modsætning til ved ALI, sædvanligvis inden for de første 48 timer efter transfusionen, men kan i sjældne tilfælde persistere i op til syv døgn. Det ser ikke ud til, at der er varig lungeskade efter en overstået TRALI. Af de antistofmedierede TRALI-tilfælde er 70% respiratorkrævende, og 6-20% er fatale [4, 11, 14].

IMMUNOLOGISK UDREDNING VED

TRANSFUSION-RELATED ACUTE LUNG INJURY

Selvom TRALI-diagnosen stilles på kliniske kriterier, er den immunologiske udredning vigtig, idet diagnosen kan understøttes, og donorer med TRALI-udløsende antistoffer kan opspores. Med udgangspunkt i anbefalinger fra The International Society of Blood Transfusion [27] foreslår vi en immunologisk udredningsalgoritme, som er tilpasset danske forhold (Figur 3). Ved første led i udredningen undersøges donorplasma (pilotglas eller ny prøve) og en frisk blodprøve fra patienten (7,5 ml ethylen-diamin-tetra-acetat-blod og 9 ml blod uden tilsætning). Der foretages granulocytagglutinationstest og flowcytometrisk crossmatch mellem patientleukocytter (monocytter, granulocytter og lymfocytter) og donorplasma. Disse to undersøgelser kan med høj sensitivtet afsløre, om donors blod indeholder antistoffer, der kan udløse en TRALI-reaktion hos patienten [1]. I tilfælde af positiv crossmatch undersøges leukocytantistoffernes specificitet ved en antistofscreening af donor for HNA-, HLA klasse I- og II-antistoffer.

Idet analyser, der er foretaget på prøvemateriale fra pilotglas, erfaringsmæssigt kan give falsk positive resultater med uspecifikke reaktioner, kan det være nødvendig at gentage analysen på en frisk donorprøve.

HYPPIGHED OG FOREBYGGELSE

TRALI er en underdiagnosticeret og underrapporteret tilstand pga. den diagnostiske usikkerhed og problemer med udelukkelse af patienter med transfusionsrelateret cirkulatorisk overload, kardiogent

lungeødem og ALI af andre årsager, f.eks. sepsis, pneumoni, traumer og stor kirurgi. Idet de udløsende TRALI-antistoffer overføres via plasma, er risikoen for TRALI højest ved transfusion med friskfrosset plasma, men såvel erytrocyt- som trombocytsuspensioner indeholder tilstrækkeligt residualplasma til at udløse TRALI, om end med en noget lavere risiko.

Haemovigilance-opgørelser viser en incidenser (tilfælde pr. transfunderede plasmaportioner) på 1:66.000 i Tyskland (2006-2007) [12] og 1:65.000 i Storbritannien (1999-2004) [11], hvilket i store træk svarer til antallet af rapporterede tilfælde i Danmark i samme periode [28]. Tallene dækker udelukkende over indrapporterede tilfælde. Hyppigheden er væsentlig større i opgørelser, hvor der screenes for TRALI. I et amerikansk studie påviste man ved en systematisk computerscreening en incidens på 1:2.400 og med inddragelse af »de mulige TRALI-tilfælde« en incidens på 1:1.000 [29].

I 2003 introducerede The English National Blood Service en politik om så vidt muligt at bruge plasma fra mandlige donorer. Selvom plasma fra kvindelige donorer stadig blev lagerført, har den foretrukne brug af mandlige donorer reduceret incidensen af rapporterede TRALI-tilfælde betragteligt til 1:310.000 i perioden 2005-2006 [3]. På alle blodcentre i Danmark er man i dag ophørt med at bruge kvindelige donorer til plasmakomponenter, og der er

tillige indført leukocytfiltrering af erytrocyt- og trombocytsuspensioner. Sidstnævnte må formodes at eliminere den mindre andel af TRALI-tilfældene, der skyldes recipientantistoffer mod donorleukocytter. Den præcise effekt af disse forebyggende tiltag i Danmark kendes dog ikke.

KONKLUSION

Enhver patient, som opfylder de diagnostiske kriterier for TRALI eller »mulig TRALI«, skal indrapporteres til den lokale blodbank med henblik på en immunologisk udredning af patienten og de implicerede donorer, hvorved diagnosen serologisk kan understøttes, og eventuelle donorer med TRALI-udløsende antistoffer kan udmeldes fra donorkorpset.

Korrespondance: Thure Mors Haunstrup, FBE Klinisk Immunologi, Aalborg

Universitetshospital, Urbansgade 32, 9100 Aalborg. E-mail: thure@dadlnet.dk

Antaget: 3. juni 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 2. september 2013

Interessekonflikter: ingen.