Transkateter-aortaklapimplantation hos patienter med svær aortaklapstenose

Cribier el al udførte i 2002 den første humane trans-kateter-aortaklapimplantation (transcatheter aortic valve implantation (TAVI)) med en klapprotese, som byggede på danske Henning Rud Andersens pionerarbejde i 1989 med implantation af en klapprotese i en grisemodel [1]. Kun et fåtal troede på daværende tidspunkt, at TAVI ti år senere mange steder i verden ville være en del af standardbehandlingsmulighederne for aortaklapstenose (AS).

AS er den hyppigste hjerteklapsygdom i Europa. Prævalensen er stigende med øget alder; 75% af befolkningen i aldersgruppen 75-85 år har en vis grad af kalcifikation af deres aortaklap, og > 10% har betydende AS [2]. AS kan forårsage symptomer som dyspnø, angina pectoris, synkope, arytmi og hjertesvigt. Aortaklapudskiftning anbefales til både symptomatiske og asymptomatiske patienter afhængigt af ledsagende fund.

Omkring en tredjedel af patienterne med symptomatisk og svær AS får ikke kirurgisk aortaklapudskiftning (surgical aortic valve replacement (SAVR)) på grund af høj operationsrisiko [3]. En del af disse patienter kan tilbydes TAVI, der igennem de seneste år har udviklet sig til at blive en etableret behandling med både symptomatiske og prognostiske fordele.

Patienterne er oftest ældre og har betydende komorbiditet. Det er derfor vigtigt at vurdere, om den enkelte patient vil få gavn af TAVI, og om de tekniske krav til TAVI-proceduren, f.eks. størrelse af klapannulus, adgangskar etc., er opfyldt. Patientselektionen til TAVI foregår derfor tværfagligt og sker på baggrund af patienternes risikoprofil og anatomiske egnethed.

Der er blevet udført over 50.000 klapimplantationer på verdensplan, og behandlingsraten stiger hastigt. Således forudses det, at der inden for de næste ti år globalt vil være 100.000 patienter, som årligt får udført TAVI. I Danmark bliver TAVI udført på Rigshospitalet, Odense Universitetshospital og Aarhus Universitetshospital. På opgørelsestidspunktet var ca. 700 patienter blevet behandlet i Danmark.

PROCEDURE

TAVI foretages enten i generel anæstesi eller i lokal-anæstesi med let sedation og oftest retrogradt via arteria (a.) femoralis. Ved betydende forkalkning af a. femoralis eller a. iliaca kan man benytte a. subclavia/axillaris, transapikal adgang via minitorakotomi med indsættelse gennem venstre ventrikels apex eller indsættelse gennem direkte punktur af aorta ascendens. Inden klapimplantationen foretages der ballonvalvutomi med henblik på at øge åbningsarealet. Implantationen vejledes af røntgengennemlysning og af ekkokardiografi. Proceduren varer typisk 45-60 min.

Siden 2007 har to TAVI-systemer været kommercielt tilgængelige på markedet: den kobolt-kromium-ballonekspanderende Edwards-klapprotese (Edwards Lifesciences, Irvine, USA) og nitinolselvekspanderende CoreValve Revalving-klapprotese (Medtronic Inc., Minneapolis, USA) (Figur 1 ). Ud over ekspansionsmåde adskiller de to klapproteser sig på flere måder.

Den første humane Edwards-klapprotese blev implanteret i 2002, og den første CoreValve-klapprotese blev implanteret i 2005 (Tabel 1 ) [1, 4]. CoreValve-klapprotesen er standard på Rigshospitalet, Edwards-klapprotesen er standard på Aarhus Universitetshospital, mens man på Odense Universitetshospital anvender begge klaptyper.

Det antitrombotiske regime varierer mellem klaptyperne. Den officielle rekommandation for CoreValve er, at der inden TAVI-proceduren gives 600 mg clopidogrel og derefter 75 mg dagligt i tre måneder og acetylsalicylsyre 75 mg dagligt livslangt. Ved behov for antikoagulationsterapi gives warfarin på livstid kombineret med clopidogrel 75 mg dagligt i de første tre måneder og derefter acetylsalicylsyre 75 mg dagligt livslangt.

Procedural succes og komplikationer

Gennem forbedret patientselektion, procedure og efterbehandling har TAVI udviklet sig til at være en behandlingsmulighed med en høj procedural succes og relativt få periprocedurale komplikationer hos disse højrisikopatienter [5].

Den procedurale succesrate, defineret som implantation af en velfungerende klap uden dødeligt udfald, er for TAVI > 97% [6], mens 30-dages-mortalitetsraten er 3-5% [7-9]. De hyppigste procedurerelaterede dødsårsager er vaskulære komplikationer og blødningskomplikationer, apoplexia cerebri, hæmoperikardium, myokardieiskæmi/infarkt, pludselig død og sepsis [10].

TAVI øger aortaklaparealet fra gennemsnitligt 0,7 cm2 præproceduralt til 1,7 cm2 postproceduralt, og arealet er uændret seks måneder efter proceduren [11]. Middeltrykgradienten over aortaklappen falder ekkokardiografisk målt fra ca. 50 mmHg præproceduralt til 10 mmHg postproceduralt [11, 12].

Tilsvarende medfører TAVI en betydelig reduktion af patienternes symptomer. Før TAVI er de fleste af patienterne i New York Heart Association Functional Classification (NYHA)-gruppe II-IV (hhv. 4% i NYHA-gruppe I, 17% i NYHA-gruppe II, 67% i NYHA-gruppe III og 12% i NYHA-gruppe IV), og 30 dage efter TAVI er de fleste af patienterne i NYHA-gruppe I-II (hhv. 38% i NYHA-gruppe I, 47% i NYHA-gruppe II, 13% i NYHA-gruppe III og 2% i NYHA-gruppe IV) [11].

På trods af at TAVI er en kateterbaseret procedure, forekommer der komplikationer. Hyppigheden og arten af komplikationerne er forskellige for hhv. CoreValve-klapprotesen og Edwards-klapprotesen.

Aortainsufficiens (AI) er en hyppig komplikation i forbindelse med proceduren. AI efter TAVI forekommer således i let grad hos ca. 30% af patienterne 30 dage efter TAVI med CoreValve-klapprotesen [6]. Det er oftest en paravalvular AI, og mekanismen bag udvikling af AI skyldes oftest inkomplet ekspandering af klapprotesen pga. svær kalcifikation af aorta. Svære tilfælde af AI er derimod sjældne [13]. Imidlertid er selv let (eller total) paravalvular AI forbundet med en øget mortalitet [14].

Nye tilfælde af atrieflimren (new-onset atrial fibrillation (NOAF )) efter TAVI med Edwards-klapprotesen forekommer hos op til 30% af patienterne. Efter SAVR rapporteres om en incidens af NOAF på 33-49% [15]. Prædiktive faktorer for NOAF efter TAVI er transapikal adgang og et stort venstre atrium, hvilket patienter med AS ofte har [16]. NOAF opstår med en mediantid på 48 timer efter TAVI, og i under 7% af tilfældene persisterer atrieflimren over 48 timer. Der er ikke fundet forskel i 30-dages-mortaliteten for patienter med og uden NOAF efter TAVI, på trods af at der ses en sammenhæng mellem NOAF og apoplexia cerebri hos fire ud af fem patienter med apoplexia cerebri > 24 timer efter TAVI [16].

Udviklingen af atrioventrikulært (AV)-blok og grenblok med behov for permanent pacemaker (PPM)-implantation forekommer hos 10-30% ved brug af CoreValve-klapprotesen og hos 5-10% ved brug af Edwards-klapprotesen uden dog at påvirke prognosen [7, , 17-20]. Forskellen i behovet for PPM mellem de to proteser forklares ved, at CoreValve-rammen implanteres med en større dybde ned i venstre ventrikels udløbsdel (Figur 1), end Edwards-rammen gør. Mekanismen bag udviklingen af AV-blok menes at være traume/kompression mod AV-knuden eller det hiske bundt under proceduren [19]. Det er den kliniske erfaring, at ca. 80% af PPM-implantationerne efter TAVI foretages inden for den første måned og oftest under samme indlæggelse. Studier i at identificere de modificerende faktorer, der er associeret med PPM, kan være med til at reducere incidensen [20].

Vaskulære komplikationer og større blødninger er forbundet med stor morbiditet og mortalitet, specielt i den transfemorale gruppe. Incidensen er rapporteret at være 10-15% for Edwards-klapprotesen og 2-4% for CoreValve-klapprotesen [5-7]. Øget erfaring og mindre indføringssystemer har medvirket til, at forekomsten af vaskulære komplikationer er faldende, og behandlingen af dem er forbedret, således at komplikationerne er forbundet med mindre morbiditet og mortalitet [13, 21].

Apoplexia cerebri, som er en bekymrende komplikation, der er associeret med TAVI, forekommer med en hyppighed på op til 2-3% 30 dage efter TAVI med CoreValve-klapprotesen og 5-6% 30 dage efter TAVI med Edwards-klapprotesen [6, 7]. Apoplexia cerebri kan enten ses akut i forbindelse med selve proceduren som følge af embolisering af kalcificeret materiale fra aortaklappen eller aorta, eller oftere inden for de første uger efter proceduren formentlig relateret til embolier af trombedannelse på klapprotesen. Risikoen for procedurerelateret apoplexia cerebri synes at være faldende i takt med, at indføringssystemerne bliver mindre traumatiske, og at teknikken bliver forbedret [13].

Middelindlæggelsestiden for patienter, som har fået foretaget TAVI, varierer imellem forskellige studier fra tre dage til 13 dage og er generelt kortere end ved kirurgisk klapudskiftning (otte vs. 12 dage) [7]. Komplikationer som 3°-AV-blok med implantation af PPM, vaskulære komplikationer og atrieflimren er ofte årsager til forlænget indlæggelsestid efter TAVI.

INTERMEDIÆRE RESULTATER

Der findes i øjeblikket ingen langtidserfaring med TAVI, dels fordi teknikken er relativt ny, dels fordi de behandlede patienter er ældre og har megen komorbiditet, hvilket i sig selv begrænser langtidsoverlevelsen og dermed problematiserer opfølgningen. De hidtidige erfaringer bygger derfor på intermediære resultater.

I et randomiseret studie med Edwards-klapprotesen har man påvist, at højrisikopatienter har samme etårsmortalitet efter TAVI som efter SAVR (24,2% vs. 26,8%), mens 30-dages-mortaliteten ved SAVR er dobbelt så høj som ved TAVI (6,5% vs. 3,4%) [7]. Efter TAVI forekom der dog flere tilfælde af apoplexia cerebri 30 dage efter proceduren (3,8% vs. 2,1%) [7].

I et andet randomiseret studie med Edwards-klapprotesen [9], hvor inoperable patienter blev randomiseret til TAVI med Edwards-klappen eller bedste medicinske behandling, som for > 80% af tilfældene omfattede ballonvalvutomi af aortaklappen, blev der påvist en betydende prognostisk gevinst ved behandling i form af TAVI frem for medicinsk behandling. Således var etårsmortaliteten hhv. 30% for de patienter, der havde fået foretaget TAVI, mod 50% for de patienter, som havde fået medicinsk behandling (Figur 2 ).

Fra dansk side er der taget initiativ til to randomiserede studier, hvori man har sammenlignet TAVI med SAVR. I STACCATO-studiet anvendte man Edwards-klapprotesen indsat transapikalt hos patienter ≥ 75 år, der ikke havde behov for koronar revaskularisering. Dette studie blev imidlertid stoppet præmaturt pga. mange hændelser og komplikationer i TAVI-gruppen. Yderligere pågår der i øjeblikket et CoreValve-studie, hvor man inkluderer patienter, som er ≥ 70 år og ligeledes ikke har betydende koronarkarsygdom. Man forventer at have randomiseret de planlagte 280 patienter til dette studie ultimo 2012.

Der foreligger enkelte mindre studier med op til fire års opfølgning. I disse har man påvist, at der over tid ikke forekommer stigende trykgradient over aortaklappen, AI, klapdegeneration, stent/rammefraktur eller klapmigration [22, 23].

FREMTIDEN

Flere nye klapsystemer er under udvikling; blandt andet fokuserer man på proteser, der reducerer størrelsen af indføringskatetre, der kan repositioneres, og hvor graden af AI og risikoen for AV-blok mindskes. Der er ligeledes fokus på tiltag, der kan reducere incidensen af apoplexia cerebri med udvikling af filtre, som skal opfange evt. embolier. Effekten af disse filtre er ikke undersøgt, men kravet er, at de skal være effektive og kunne anvendes uden risici, idet de akutte cerebrale insulter kun forekommer ved ca. 1% af procedurerne. Bedre antitrombotisk medicinsk behandling kan formentlig reducere de sent forekommende tilfælde af apoplexia cerebri.

Endvidere er der mange igangværende eller planlagte randomiserede studier, som vil bidrage til en evidensbaseret placering af TAVI i behandlingen af AS.

KONKLUSION

TAVI er i dag en etableret behandlingsmulighed for inoperable patienter og højrisikopatienter med svær AS, og en bedring af symptomer og prognose er veldokumenteret. Langtidsresultater mangler, og klapholdbarheden er fortsat ukendt. Nye klaptyper er under udvikling, og i studier med dansk bidrag vil man kortlægge teknikkens placering i behandlingsspektrummet for AS.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Julie Bjerre Thygesen, Afdeling B, Kardiologisk Afdeling, Afsnit 2013, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: j.bjerre.thygesen@gmail.com

Antaget: 18. april 2012

Først på nettet: 9. juli 2012

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

1. Cribier A, Eltchaninoff H, Bash A et al. Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcific aortic stenosis: first human case description. Circulation 2002;106:3006-8.
2. Lindroos M, Kupari M, He ikkilä J et al. Prevalence of aortic valve abnormalities in the elderly: an echocardiographic study of a random population sample. J Am Coll Cardiol 1993;21:1220-5.
3. Iung B, Cachier A, Baron G et al. Decision-making in elderly patients with severe aortic stenosis: why are so many denied surgery? Eur Heart J 2005;26:2714-20.
4. Grube E, Laborde JC, Zickmann B et al. First report on a human percutaneous transluminal implantation of a self-expanding valve prosthesis for interventional treatment of aortic valve stenosis. Catheter Cardiovasc Interv 2005;66:465-9.
5. Salinas P, Moreno R, Lopez-Sendon JL. Transcatheter aortic valve implantation: current status and future perspectives. World J Cardiol 2011;3:177-85.
6. Carlos E. Ruis. CoreValve meta-analysis - 2011 - Lectures - PCRonline. www.pcronline.com/Lectures/2011/CoreValve-meta-analysis. (29. sept 2011).
7. Smith CR, Leon MB, Mack MJ et al. Transcatheter versus surgical aortic-valve replacement in high-risk patients. N Engl J Med 2011;364:2187-98.
8. Tamburino C, Capodanno D, Ramondo A et al. Incidence and predictors of early and late mortality after transcatheter aortic valve implantation in 663 patients with severe aortic stenosis. Circulation 2011;123:299-308.
9. Leon MB, Smith CR, Mack M et al. Transcatheter aortic-valve implantation for aortic stenosis in patients who cannot undergo surgery. N Engl J Med 2010;363:1597-607.
10. Moreno R, Calvo L, Salinas P et al. Causes of peri-operative mortality after transcatheter aortic valve implantation: a pooled analysis of 12 studies and 1223 patients. J Invasive Cardiol 2011;23:180-84.
11. Linke A, Gerckens U, Wenaweser P et al. Treatment of high risk aortic stenosis patients with transcatheter Medtronic CoreValve implantation. http://intranet.cardiol.br/coberturaonline/slides/ADVANCE%20Presentatio… (29. sept 2011).
12. Buellesfeld L, Gerckens U, Schuler G et al. 2-year follow-up of patients undergoing transcatheter aortic valve implantation using a self-expanding valve prosthesis. J Am Coll Cardiol 2011;57:1650-7.
13. Webb J, Cribier A. Percutaneous transarterial aortic valve implantation: what do we know? Eur Heart J 2011;32:140-7.
14. Kodali SK, Williams MR, Smith CR et al. Two-year outcomes after transcatheter or surgical aortic-valve replacement. New Engl J Med 2012;26. mar.
15. Kaireviciute D, Aidietis A, Lip GY. Atrial fibrillation following cardiac surgery: clinical features and preventative strategies. Eur Heart J 2009;30:410-25.
16. Amat-Santos IJ, Rodés-Cabau J, Urena M et al. Incidence, predictive factors, and prognostic value of new-onset atrial fibrillation following transcatheter aortic valve implantation. J Am Coll Cardiol 2011;59:178-88.
17. Piazza N, Nuis RJ, Tzikas A et al. Persistent conduction abnormalities and requirements for pacemaking six months after transcatheter aortic valve implantation. EuroIntervention 2010;6:475-84.
18. Guetta V, Goldenberg G, Segev A et al. Predictors and course of high-degree atrioventricular block after transcatheter aortic valve implantation using the CoreValve revalving system. Am J Cardiol 2011;108:1600-5.
19. Erkapic D, de Rosa S, Kelava A et al. Risk for permanent pacemaker after trans-catheter aortic valve implantation: a comprehensive analysis of the literature. J Cardiovasc Electrophysiol 2011;23:391-7.
20. Khawaja MZ, Rajani R, Cook A et al. Permanent pacemaker insertion after Core-Valve transcatheter aortic valve implantation: incidence and contributing factors (the UK CoreValve Collaborative). Circulation 2011;123:951-60.
21. Lange R, Bleiziffer S, Mazzitelli D et al. Improvements in transcatheter aortic valve implantation outcomes in lower surgical risk patients: a glimpse into the future. J Am Coll Cardiol 2012;59:280-7.
22. Gurvitch R, Wood DA, Tay EL et al Transcatheter aortic valve implantation: dur-ability of clinical and hemodynamic outcomes beyond 3 years in a large patient cohort. Circulation 2010;122:1319-27.
23. Hammerstingl C, Nickenig G, Grube E. Treatment of a degenerative stenosed CoreValve aortic bioprosthesis by transcatheter valve-in-valve insertion. Cath-eter Cardiovasc Intervent 2011;79:748-65.