Transkateterindsættelse af aortaklap - en ny behandlingsmodalitet til højrisikopatienter

Aortastenose er den hyppigste hjerteklaplidelse, og i takt med den stigende gennemsnitslevealder vil antallet af patienter med aortastenose vokse i de kommende år. Imidlertid afvises knap en tredjedel af de patienter, der vurderes med henblik på konventionel kirurgisk udskiftning af aortaklappen, pga. for høj operationsrisiko som følge af høj alder og komorbiditet. En del af denne gruppe af inoperable patienter kan nu tilbydes en ny behandlingsmodalitet i form af transkateterindsættelse af en ny aortaklap. Denne artikel beskriver metoden og de hidtidige erfaringer hermed.

Aortastenose (AS) er den hyppigste form for hjerteklaplidelse hos voksne, og ved fremskreden sygdom medfører AS betydende morbiditet og mortalitet [1]. Prævalensen af degenerativ AS er 2-7% blandt personer over 65 år i USA, hvilket skønnes at være på samme niveau som danske tal [2].

Graden af AS kan vurderes ved aortaklappens åbningsareal (AVA), således at AVA < 0,75 cm2 svarer til svær AS [3]. Symptomer - det vil sige angina pectoris, synkoper og dyspnø - korrelerer med en gennemsnitslevetid efter symptomdebut på henholdsvis fem, tre og to år ved ubehandlede forløb [4]. Ligeledes er femårs overlevelsen ved ubehandlet AS associeret med funktionsdyspnø efter New York Heart Association (NYHA)-klassifikationen, således at den samlet for klasse I og II er 76%, mens den samlet for de mere symptomatiske tilfælde i klasse III og IV er 22% [5]. Patienter med svær symptomatisk AS vil normalt få tilbudt operation. Asymptomatiske patienter med svær eller moderat AS samt en hurtigt tiltagende transvalvulær trykgradient bør ligeledes tilbydes operation som følge af dårlig prognose ved konservativ behandling. Dette skyldes blandt andet en forsinkelse i patienternes egenrapportering af symptomer samt forøget operationsrisiko ved nødvendig akut operation [6].

Åben hjertekirurgi har hidtil været den eneste effektive behandling for patienter med svær AS. Den operative mortalitet er lav, og der er en god langtidsprognose efter operation selv i den ældre del af populationen ved relevant selektion af patienter [7]. En tredjedel af patienterne med betydende AS vurderes imidlertid at være inoperable grundet alder og komorbiditet, og disse patienter behandles konservativt medicinsk [1].

Der er dog sket et paradigmeskift inden for behandlingen af disse inoperable patienter, som nu kan tilbydes transkateterindsættelse af aortaklap. Percutaneous Aortic Valve Replacement (PAVR) dækker over metoden, der foretages ved perkutan endovaskulær adgang, mens den alternative benævnelse Transcatheter Aortic Valve Implantation (TAVI) desuden omfatter minitorakotomi med transapikal adgang til aortaklappen.

Denne artikel har til hensigt at udbrede kendskabet til transkateterindsættelse af aortaklap som behandling af AS hos patienter med høj risiko ved standard-thoraxkirurgi. Artiklen gennemgår relevant litteratur om de to aktuelle transkatetersystemer og hidtidige resultater.

Metode

Litteraturen er fundet ved systematisk gennemgang af PubMed- databasen. Der er anvendt følgende søgeord: percutaneous aortic valve replacement, transcatheter aortic valve implantation, aortic stenosis og valve disease. Den primære artikeltype, som er anvendt, er internationale oversigtsarbejder samt originalstudier. Der findes ingen resultater i Cochrane-databasen, hvilket formentlig skyldes behandlingsmodalitetens relativt korte historie.

Kateterbaseret aortastenosebehandling

De første eksperimenter baseret på minimal invasiv aortaklap-indsættelse startede i midten af 1950'erne med placering i den descenderende del af aorta [8]. I 1986 beskrev Alain Cribier ballon-aorta-valvulotomi (BAV) som behandling af degenerativ AS, og resultaterne var markante i form af en øjeblikkelig hæmodynamisk og klinisk forbedring [9]. Imidlertid persisterede behandlingseffekten sjældent mere end et år [10], og dette sammenholdt med en relativ mindre forbedring af AVA end ved konventionel hjerteklapkirurgi, begrænser i dag metoden til palliativ behandling af inoperable patienter eller som en bro til hjerteklapsubstitution [11]. Henning Rud Andersen beskrev i 1992 som den første en biologisk klap, som sutureret ind i en ballonekspanderbar stent blev implanteret i aortaroden eller aorta ascendens på grise [12]. Dette revolutionerende arbejde er blevet videreudviklet til human anvendelse i pulmonalposition [13] og aortaposition [14]. De første kliniske forsøg med klapproteser i aortaklappositionen var lovende, men var tillige associeret med en høj mortalitet som til dels kunne relateres til betydende komorbiditet hos patientpopulationen [10].

Trods de beskedne initielle resultater har metoden vist sig mulig, og er hidtil blevet appliceret på selekterede inoperable højrisikopatienter. Yderligere raffinering af metoden, særligt en formindskelse af indføringssystemerne, har vist lovende resultater. Aktuelt er to kommercielle aortaklapsystemer godkendt til transkateterindsættelse i mennesker. Siden Alain Cribier i år 2002 udførte den første transkateter-aortaklapindsættelse, er der således indsat ca. 1.500 aortaklapper af hver af de to godkendte klapsystemer, Edwards SAPIEN transcatheter aortic heart valve technology (Edwards SAPIEN) og CoreValve ReValving System (CoreValve).

Patientselektion

Selektion af kandidater til TAVI bør foretages af multidiciplinære grupper i et samarbejde mellem kardiologer, thoraxkirurger, anæstesiologer samt radiologer for at give den bedst mulige behandling og dermed de bedste resultater. Processen med patientselektion kan opdeles i flere trin, således at det grundlæ ggende må vurderes, hvor alvorlig AS den givne patient har, og hvilken indvirkning symptomerne har på patientens livskvalitet. I de tilfælde, hvor det vurderes, at patienten vil blive hjulpet ved klapsubstitution, skal risikoen ved konventionel operation vurderes, og den forventede levetid skal estimeres. Hvis patienten vurderes inoperabel, begynder udredningen med henblik på TAVI [7].

Det er vigtigt at være opmærksom på, at den prædiktive værdi af de traditionelle risikovurderingssystemer såsom The European System for Cardiac Operative Risk Evaluation (EuroSCORE) [15] og The Society of Thoracic Surgeons Predicted Risk of Mortality (STS-PROM) er reduceret hos højrisikopatienter med AS, således at risikoen overestimeres hos denne gruppe [16]. Tillige skal det nævnes, at EuroSCORE er udviklet til at estimere kirurgiske patienters operationsrisiko og derfor ikke direkte kan overføres til patienter, der skal havde foretaget TAVI [17]. Patientselektionen bør derfor baseres på kvantitative modeller, klinisk vurdering, behandlingsretningslinjer samt klapproteseproducenternes anbefalinger.

Følgende overordnede selektionskrav er foreslået [7], [18]:

• Forventet levetid > 1 år.

• Aortaanulus-diameter:ved ballonekspanderbar Edwards SAPIEN- klapprotese: 18-25 mm,ved selvekspanderbar CoreValve- klapprotese: 20-27 mm.

  EuroSCORE: forventet mortalitet > 20% ved konventionel hjertekirurgi.

  STS-PROM: forventet mortalitet > 10% ved konventionel hjertekirurgi.

Kateterbaserede klaptyper

De to godkendte klapproteser adskiller sig fra hinanden, blandt andet i måden hvorpå de udfoldes. Der findes henholdsvis den ballonekspanderende Edwards SAPIEN-klapprotese (Figur 1) og den selvekspanderende CoreValve-klapprotese (Figur 2). Den komplekse anatomi af aortaklappen og aortaroden animerer til konstant videreudvikling af udformning af klapproteser samt af strategien for indsættelsesproceduren, således at der i fremtiden kan forventes flere typer klapproteser, som i højere grad vil kunne tilpasse sig den individuelle patients anatomiske forhold.

Edwards SAPIEN

Klappen er konstrueret af bovint perikardie, der er sutureret i en tubulær rustfri stålstent. Der findes på nuværende tidspunkt to klapstørrelser, som i udfoldet tilstand har en diameter på 23 mm og 26 mm. Disse er egnede til aortaanulusdiametre på henholdsvis mellem 18-22 mm og 21-25 mm. Til adgang via arteria femoralis benyttes indføringssystemer med en diameter på henholdsvis 22 Fr (7 mm) og 24 Fr (8 mm), mens der ved transapikal adgang benyttes indføringssystemer med en diameter på henholdsvis 26 Fr (9 mm) og 33 Fr (11 mm). Klapprotesen produceres af Edwards Lifesciences (Californien, USA) [7], [19]. Se Figur 3 for illustration af adgangsvejene.

CoreValve

Klappen er konstrueret af porcint perikardie, der er sutureret i en selvekspanderende ca. 50 mm lang nitinolramme, som ved ekspansion indtager en præformeret facon. Der findes på nuværende tidspunkt to klapstørrelser med en maksimal diameter på 26 mm og 29 mm svarende til aortaanulus på henholdsvis 20-23 mm og 24-27 mm. Ved adgang via arteria femoralis benyttes for begge klapprotesestørrelser et indføringssystem på 18 Fr (6 mm), og på grund af systemets lille størrelse anvendes transapikal adgang sjældent, men findes med et indføringssystem på 21 Fr (7 mm). Klapprotesen produceres af CoreValve Inc. (Californien, USA) [7]. Se Figur 4 for CoreValve- klapprotesens anatomiske relationer.

For at opnå det bedste resultat, er det vigtigt at anvende den mest optimale størrelse klapprotese. Dette sikres ved billeddannelse præinterventionelt. Transøsofageal ekkokardiografi (TEE) har vist sig at estimere en større aortaklapdiameter end transtorakal ekkokardiografi (TTE). Ved tvivlstilfælde kan computer-tomografi og magnetisk resonansskanning benyttes [7].

Kateterbaseret procedure

Der findes som anført to adgangsmetoder til transkateterindsættelse af klapprotesen i aortapositionen; perkutan og transapikal.

Perkutan adgang

Her anvendes arteria femoralis eller iliaca som adgangsvej, og leveringsudstyret føres op gennem aorta til den native aortaklap. Arteria subclavia kan benyttes ved betydende stenose i lyskekar.

Transapikal adgang

Ved denne adgang foretages en lille anterolateral torakotomi, og leveringsudstyret føres ind gennem venstre ventrikels apex. Denne adgangsmetode ligger tættest op ad den konventionelle hjertekirurgi, men repræsenterer dog et betydeligt mindre indgreb. Den væsentligste fordel ved denne adgangsmetode er, at den ikke er afhængig af velkalibrerede femorale eller iliacaarterier [20]. Der findes endnu ingen komparative studier mellem resultater for perkutan og transapikal adgang [7].

Transapikal adgang foretages under generel anæstesi, mens perkutan femoral adgang kan udføres under sedation og lokal anæstesi. Det kan være rationelt at støtte kredsløbet med infusion af noradrenalin for at optimere perfusionstryk under proceduren. Initielt foretages BAV for at dilatere den native aortaklap og skabe plads til klapprotesen. Dette sker under hurtig ventrikulær pacing (RVP), som sikrer stabilisering af ballonens position under inflationen. Dernæst anvendes indføringssystemerne for de respektive adgangsveje, og klapprotesen føres til den dilaterede native aortaklaps position, og når placeringen billeddiagnostisk vurderes at være optimal, frigives klapprotesen. Edwards SAPIEN-klapprotesen fikseres ved en ballonekspansion under RVP. CoreValve-klapprotesen er under positioneringen og frigivelsen omgivet af indføringssystemet, som ved korrekt position langsomt fjernes, mens klapprotesen indtager den præformerede facon. På grund af den langsomme frigivelseshastighed er RVP ikke nødvendig og klapprotesens position justeres under indsættelsen [7].

Postproceduralt vurderes patienterne dels i dagene efter interventionen samt på længere sigt med hæmodynamiske samt kliniske variable, såsom venstre ventrikels uddrivningsfraktion, NYHA-klasse, klapprotesens position, funktion og eventuelt paravalvulær lækage [19].

Diskussion

Denne nye behandlingsmetode skal ses i forhold til det alternative, konservative behandlingstilbud til gruppen af inoperable patienter med svær AS. Ved konservativ behandling i form af medicinering har denne gruppe en etårs overlevelse på kun 51% [21]. Det må derfor anses som særdeles relevant at udbrede kendskabet til TAVI, som dels kan medvirke til forbedret livskvalitet i form af lindring af symptomer, og muligvis til livsforlængelse.

Under udviklingen af kateterbaseret indsættelse af aortaklapproteser er der opstået flere udfordringer, som overordnet kan opdeles i fire kategorier; karadgang, positionering af klappen, interaktioner med kardielle strukturer samt systemiske ko mplikationer. Oversigt over komplikationerne vises i Tabel 1.

Karadgang

Karadgang har været og er til stadighed en udfordring for denne intervention på grund af indføringssystemernes størrelse. Vaskulære komplikationer med de første klapsystemer havde en incidens på 10-15% totalt ved transfemoral adgangsvej og udgjorde en betydende årsag til mortalitet og morbiditet [7]. Under videreudviklingen af begge klapproteser er der sket en formindskelse af diameteren, og CoreValve-indføringssystemet har således aktuelt en diameter på 18 Fr (6 mm) [22]. Dette gør, at det oftest er muligt at benytte perkutan adgang [7]. Til dels på grund af Edwards SAPIEN-indføringssystemets aktuelle størrelser på henholdsvis 22 Fr (7 mm) og 24 Fr (8 mm) foretages ca. 50% af implantationerne transapikalt for denne klaptype [23]. For at mindske forekomsten af vaskulære komplikationer er det ligeledes vigtigt, at der i fremtiden er fokus på, hvorledes adgangskarret optimalt kan lukkes. Aktuelt anvendes enten en kirurgisk fremlæggelse af arterien eller et perkutant sutureringssystem [24].

Positionering

Positionering er essentiel for at sikre klapprotesens forankring og korrekt klapfunktion. Under proceduren anvendes røntgengennemlysning med gentagne kontrastinjektioner i aortaroden samt evt. TEE. Mens Edwards SAPIEN-klapprotese kræver korrekt positionering ved en enkelt balloninflation, gør CoreValve-klapprotesens selvekspanderende teknik, at det er muligt at fjerne og repositionere klapprotesen selv om denne er totredjedele udfoldet. CoreValve- klapprotesen har tillige i højere grad end Edwards SAPIEN- klapprotesen en mindre grad af paravalvulær lækage pga. den selvekspanderende teknik, som indtager den præformerede facon, og samtidig tilpasser sig til den enkelte patients aortarods anatomi, når indføringssystemet fjernes [20].

Kardielle strukturer

Interaktion med kardielle strukturer . De strukturer, som hovedsagelig kan påvirkes, er koronarostierne, ledningssystemet, perikardie samt mitralklappen.

Koronarostierne kan okkluderes af kalcificerede fragmenter fra den native klap, når denne undergår BAV, inden klapprotesen indsættes. Endvidere kan klapprotesen i sig selv blokere ostierne. CoreValves ramme dækker sinus aortae, men det er gennem klapprotesen muligt at foretage koronarangiografi og -plastik efter indsættelsen af klappen [11]. Hjertets ledningssystem kan påvirkes af specielt CoreValve- klapprotesens kompression i venstre ventrikels udløbsdel og 9% af patienterne har sekundært hertil behov for permanent pacemaker [7]. Desuden optræder perikardietamponade som følge af perforation af venstre ventrikel af henholdsvis guidewire eller temporær paceelektrode i forbindelse med klapindsættelsen [25]. Mitralklappen er grundet sin anatomisk nære relation til aortaklappen også udsat under klapproteseindsættelsen, men betydende komplikationer er sjældne.

Systemiske komplikationer

Den samlede 30-dages mortalitet er på 5-18%. Apopleksi cerebri forekommer hos 3-9% [7]. Disse tal skal ses i lyset af, at det hidtil kun er inoperable patienter der er blevet behandlet med TAVI.

På længere sigt forudses en udvidelse af indikationen for TAVI til også at omfatte operable højrisikopatienter. Dette forudsætter imidlertid randomiserede studier mellem konventionel kirurgi og TAVI. Specielt skal det understreges, at der aktuelt ikke foreligger større data på langtidsholdbarheden af de klapproteser, som implanteres med TAVI, hvilket forudsættes før udvidelse af indikation til yngre patienter. En enkelt case har vist holdbarhed op til tre år [26].

Konklusion

TAVI er en ny og lovende teknik til implantation af aortaklapper hos inoperable patienter. Metoden har vist sig at være effektiv og have relativt få komplikationer. TAVI er allerede standardbehandling flere steder i Danmark, og patientpopulationen må forventes at stige i de kommende år.

Fremtidsperspektiverne er en videreudvikling af klapprotesernes udformning, størrelse og egenskaber, mulighed for repositionering og holdbarhed. Samtidig må det forventes, at indlæggelsesforløbet vil forkortes på grund af metodens lidet invasive karakter, anvendelsen af sedation frem for generel anæstesi og muligheden for hurtig mobilisering af disse ældre patienter. Tillige kan forbedret billeddannelse facilitere en mere sikker og korrekt positionering af klapproteser. Endelig kan det forudses, at TAVI ikke kun forbeholdes inoperable patienter, men i takt med forbedrede behandlingsresultater kan blive et tilbud til operable højrisikopatienter, samt patienter med degenereret biologisk aortaklapprotese.

Animerede- og gennemlysningssekvenser der viser klapprotesernes indsættelse kan findes på de respektive klapproducenters hjemmesider: CoreValve ReValving System [27] og Edwards SAPIEN transcatheter aortic heart valve technology [28].

Lars Søndergaard, Kardiologisk Klinik B 2014, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: lars.00.soendergaard@rh.regionh.dk

Antaget: 25. december 2008

Interessekonflikter: Ingen

1. Iung B, Baron G, Butchart EG et al. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: The Euro heart survey on valvular heart dis-ease Eur Heart J 2003;24:1231-43.
2. Horstkotte D, Loogen F. The natural history of aortic valve stenosis. Eur Heart J. 1988;9 Suppl E:57-64.
3. Stoddard MF, Arce J, Liddell NE et al. Two-dimensional transesophageal echocardiographic determination of aortic valve area in adults with aortic stenosis. Am Heart J 1991;122:1415-22.
4. Ross J Jr., Branwald W. Aortic Stenosis. Circulation 1968;38:V61-V67.
5. Turina J, Hess O, Sepulcri F et al. Spontaneous course of aortic valve disease. Eur Heart J. 1987;8:471-83.
6. Rosenhek R, Binder T, Porenta G et al. Predictors of outcome in severe, asymptomatic aortic stenosis. N Engl J Med 2000;343:611-7.
7. Vahanian A, Alfieri OR, Al-Attar N et al. Transcatheter valve implantation for patients with aortic stenosis: a position statement from the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) and the European Society of Cardiology (ESC), in collaboration with the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) Eur J Cardiothorac Surg 2008;34:1-8.
8. Hufnagel CA, Hearvey W