Transmission af og infektion med humant papillomvirus i mundsvælget

Mundsvælget omfatter mandlerne, tungeroden, den bløde gane og bagvæggen i svælget bagved mundhulen. Der findes to morfologisk og epidemiologisk distinkte former for mundsvælgkræft. Den ene er relateret til rygning og alkohol og den anden til humant papillomvirus (HPV). I takt med nedgang i antallet af rygere, har forekomsten af den tobaks- og alkoholassocierede kræft i mundsvælget været faldende i den vestlige verden [1]. Modsat er der i samme periode set en stigning, såvel
relativ som absolut, af HPV-relateret mundsvælgkræft.
I Danmark er der observeret en markant stigning i perioden 2000-2014 [2-4]. Incidensen af mundsvælgkræft i Østdanmark er i 2014 opgjort til 4,5/100.000, og af alle patienter, der blev diagnosticeret med mundsvælgkræft i Østdanmark 2011-2014, var 64% HPV-positive [2]. HPV-positiv mundsvælgkræft har, ud over sin infektiøse genese, flere karakteristika, herunder kliniske, histopatologiske og immunologiske karakteristika, som adskiller den markant fra HPV-negativ mundsvælgkræft [5]. Den HPV-positive mundsvælgkræft forekommer ved relativ lavere alder end den HPV-negative og er associeret med seksuel kontakt samt mindre tobaksforbrug, og den har en markant bedre prognose [6]. Danmark er, sammenlignet med f.eks. Spanien og Holland, et højprævalent HPV-område [2], og det forventes, at forekomst af HPV-induceret mundsvælgkræft, efter justering for køn, overgår incidensen af livmoderhalskræft i Østdanmark inden udgangen af 2016 [3, 4, 7].

Transmission af HPV-16 til mundsvælget samt infektionens udvikling og maligne transformation er ikke endeligt klarlagt. Vi ønsker i denne artikel at opsummere den eksisterende viden om emnet.

SYGDOMSBESKRIVELSE

Patogenese

HPV er et DNA-virus med over 200 subtyper, som inficerer epitelet i hud og mucosa bl.a. i det anogenitale område, mund, svælg og strube. Subtyperne inddeles ud fra evnen til at inducere malignitet i lavrisikosubtyper (f.eks. HPV-6 og -11) og højrisikosubtyper (f.eks. HPV-16 og -18). I livmoderhalsen står HPV-16 og -18 for 70% af de maligne transformationer, mens HPV-16 alene står for over 90% af tilfældene af mundsvælgkræft [7, 8]. På det molekylære plan menes den maligne transformation at være betinget af de onkogene subtyper, som koder for proteiner, der inhiberer tumorsupressorproteiner som p53 og retinablastomgenproduktet. Det vides ikke, om fordelingen af onkogene subtyper har ændret sig over tid og har medvirket til den stigning, der er observeret i HPV-relateret mundsvælgkræft [9].

Diagnose

HPV-16-infektion er ligesom andre HPV-subtyper i mundsvælget asymptomatisk. I de fleste tilfælde formår kroppen at fjerne infektionen, og kun sjældent persisterer den og fører evt. til kræftformation [10]. Infektionen i svælget kan detekteres ved mundskylleprøver med afstødt slimhindeepitel eller direkte børsteskrab fra svælget [11]. Persisterende HPV-infektion defineres som detektion af samme HPV-subtype ved kontrolmåling efter halve og hele år og varierer derfor efter studiernes varighed [12-14].

Transmission

Viralt load er størst i livmoderhalsens mucosa, og smitte fra underlivet til svælget menes at ske ved seksuel kontakt [10]. Undersøgelser af ikkeseksuelle smitteveje er inkonklusive, men HPV-16 har vist sig at kunne overleve uden for kroppen i flere dage i både sæd og vaginalt sekret, hvorfor der er mistanke om indirekte smitte som en alternativ smittevej [10, 15]. Vertikal transmission af HPV inkl. HPV-16 til både anogenitale regioner og mundhulen på nyfødte er dokumenteret og viser overraskende ikke stor forskel mellem børn, der er født ved kejsersnit, og børn, der er født vaginalt. Dette peger mod, at der også findes en transplacental smitterute [16].

Prævalensen af humant papillomvirus i mundsvælget

Den globale prævalens af HPV i mundsvælget er estimeret til at være ca. 4,5% hos voksne [17]. Subtype HPV-16 estimeres til at have en prævalens på ca. 1,3% (baseret primært på mundskylleprøver hos raske voksne [17]). Langt lavere er prævalensen af HPV i selve tonsilkrypterne. I et engelsk studie med over 3.000 parafinindstøbte tonsiller samt over 400 friskt homogeniserede tonsiller fra raske patienter, fandt man ikke HPV i en eneste [18]. I andre studier har man fundet samme overraskende lave frekvens af HPV i fjernet tonsilvæv [11].

Incidensen af humant papillomvirus i mundsvælget

Risikofaktorer for HPV-infektion i mundsvælget er mandligt køn, biseksuel orientering, ingen fast partner, flere vaginale partnere, hyppig oralsex fra mand til kvinde, ano-oral-sex, hiv-positiv status, rygning, højere alder, høj uddannelse og tidlig alder ved seksuel debut [10, 12, 19, 20] (Tabel 1). Et stort antal tungekyspartnere er muligvis også associeret med øget incidens af oral HPV-infektion, men flere valide studier af dette mangler [21, 22]. HPV-incidensen er størst i populationer fra venerologiske klinikker (16 pr. 1.000 person-mdr.) faldende til ca. halvdelen blandt studerende og endnu lavere hos ikkestuderende voksne [20].

Persisterende infektion med
humant papillomvirus i mundsvælget

Der er mistanke om, at persisterende infektion med en onkogen HPV-subtype i mundsvælget kan forårsage mundsvælgkræft [12]. Risikoen er associeret med mandligt køn, rygning, højere alder og øget viralt load af HPV-16 i mundsvælget [12, 13, 20, 23]. Til forskel fra ved den akutte infektion er der ikke fundet korrelation mellem seksuel adfærd og persisterende infektion i svælget [10]. Den persisterende infektion synes derfor at afhænge af andre faktorer end antal kontakter eller måden, hvorpå infektionen erhverves. En forklaring på mandligt køn som risikofaktor for persisterende infektion er relateret til lokalisationen for første gang, man udsættes for virus. Teorien er, at transmission af virus gennem penis og anogenitalregionens keratiniserede pladeepitel ikke medfører samme grad af viralt load som transmission gennem livmoderhalsen. Immuniseringen bliver dermed svagere, og mænd er derfor mere sårbare for en senere infektion i mundsvælget ved seksuel kontakt [10]. Dette støttes af, at seroprævalensen ofte er højere hos kvinder end hos mænd, og at der hos kvinder er en invers korrelation mellem antal seksualpartnere og risiko for HPV-infektion i svælget [20]. Selvom visse studier tyder på, at forekomsten af persisterende infektion er højere hos hiv-inficerede, er øget forekomst ikke påvist [13, 23]. Der detekteres højere viralt load af HPV i mundsvælget hos hiv-positive end hos hiv-negative med påvist HPV-infektion, men virus forsvinder i samme grad hos begge grupper. Hos patienter med defekt T-celle-funktion er der øget forekomst af HPV-infektion ofte med voldsomme manifestationer i de anogenitale områder [24]. På den anden side er den succesfulde vaccine primært baseret på at inducere dannelsen af neutraliserende antistoffer,
så den relative betydning af det cellulære og det humorale immunforsvar i forbindelse med HPV-infektion i mundsvælget er usikker og et felt for videre forskning.

Malign transformation

Malign transformation af det HPV-inficerede væv sker formentlig i løbet af årtier efter primærinfektionen [25]. Hvornår og på hvilken måde vævet undergår malign transformation, er uklart, men udviklingen i mundsvælget er forskellig fra malign transformation i livmoderhalsen. Dysplastisk HPV-inficeret væv, som det ses forud for livmoderhalskræft, har man ikke påvist i svælget forud for mundsvælgkræft [18]. Der er mistanke om, at infektionen starter i små foci i det retikulerede kryptepitel, som ikke nødvendigvis understøtter hele virus’ livscyklus, men med udtryk af de virale onkogener, som medfører den maligne transformation. En persisterende virus kan dermed være sværere at detektere forud for kræftens opståen [18]. Evidensen for, at seksuel adfærd er en risikofaktor for HPV-relateret mundsvælgkræft, er begrænset, bl.a. fordi man i studierne ofte ikke skelner mellem mundhulekræft og mundsvælgkræft. Et større review af flere studier tyder på, at et øget antal seksuelle partnere og oralsex er en risikofaktor, ligesom partnere til kvinder med livmoderhalskræft kan have større risiko for at få HPV-relateret mundsvælgkræft [26].

Stigningen i HPV-relateret mundsvælgkræft tog fart i 1970’erne, hvilket kan være foreneligt med de ændringer, der dengang blev observeret i seksualvanerne med øget forekomst af oralsex [27].

Profylaktisk behandling

HPV-vaccine er et ofte debatteret emne. Det tager mange år at påvise en effekt på nedgangen af antallet af kræfttilfælde, særligt for mundsvælgkræfts vedkommende, da sygdommen opstår mange år efter HPV-
infektionen. Alligevel tyder alle hidtidige studier på,
at vaccinen også dækker mod infektion i mundsvælget med de onkogene varianter af HPV [10].

Tonsillektomi som profylaktisk procedure, nedsæt-
ter risikoen for udvikling af HPV-relateret mundsvælgkræft, også selvom risikoen for HPV-relateret tungetonsilkræft stiger. Der er dog bred enighed om, at de risici tonsillektomi er forbundet med, gør den uegnet som profylaktisk procedure mod mundsvælgkræft [28, 29].

Screening

Screeningsprogrammer for at forhindre udvikling af HPV-relateret livmoderhalskræft i Danmark, har været en succes. Screening for HPV-relateret mundsvælgkræft mangler både valid metode og vidensgrundlag, da sygdommens udvikling i mundsvælget ikke er klarlagt, og man endnu ikke kan påvise forstadierne til kræftens opståen.

DISKUSSION

Denne artikel har til formål at formidle relevant viden om transmission af og infektion med HPV i mundsvælget og bygger primært på retrospektive studier. Der savnes således prospektive studier, som kan bekræfte hypotesen om, at seksuel adfærd fører til HPV-relateret mundsvælgkræft, og at den persisterende infektion fører til malign transformation i mundsvælget. Vi mangler større kendskab til udviklingen af HPV-infektion i mundsvælget over tid, før den bliver til kræft.

Mulighederne for at detektere infektionens tilstedeværelse i tonsilvævet er vanskelig. Mundsvælgskrab og gurglet saltvand kan i bedste fald sige os noget om, hvad der findes på overfladen af tonsillerne, men mindre sikkert om, hvad der findes i tonsilkrypterne, hvor mundsvælgkræften opstår. Et interessant perspektiv for videre forskning er de distinkte immunologiske miljøer med forskellige immunmarkører i hhv. svælg og genitalier [5]. Det er ikke undersøgt nærmere, om visse typer svælgflora forhindrer en særlig type vækst af HPV. Ej heller findes der studier, hvor man har undersøgt, om flere HPV-subtyper udraderer hinanden.

Det har vist sig, at der også findes en naturlig virusflora (virom), ligesom der findes mikrobiom. Det område er dog ringe belyst, men kan være en vigtig brik i at forstå infektionsforårsaget malign transformation i humant væv inkl. mundsvælget [11].

I visse lande, bl.a. Australien, opfordrer man forældre til at lade deres drengebørn vaccinere [30], men i Danmark har Sundhedsstyrelsen anbefalet primært at lade kønsmodne piger vaccinere, særligt med tanke på beskyttelse mod livmoderhalskræft. Dette efterlader den mest udsatte gruppe for at få mundsvælgkræft, nemlig mændene. I flere studier har man peget på risikoen for direkte transmission af HPV gennem spyt, hvormed risikozonen udvides for primær transmission af HPV til en langt bredere gruppe i befolkningen, også før kønsmodning [21, 22].

KONKLUSION

Der er evidens for, at transmission af HPV fra underliv til svælg kan ske ved seksuel kontakt, og at risikoen for, at det sker, er større, hvis man er mand, ældre, har oralsex fra mand til kvinde, ryger og er immunsupprimeret.
Indirekte smitte med virus i miljøet er ikke påvist, men man ved, at virus kan overleve uden for kroppen i flere dage. Persisterende HPV-infektion i mundsvælget er ikke påvist at være associeret med seksuel adfærd, blot med rygning, mandligt køn og højere alder. Hvordan, hvorledes og hvor mange gange man udsætter sig for at blive inficeret, er altså ikke associeret med evnen til at fjerne infektionen. Man har mistanke om, at persisterende infektion forårsager mundsvælgkræft, men dysplasi forud for malign transformation er ikke påvist, hvilket vanskeliggør et screeningsprogram.

HPV-vaccinen beskytter mod andre HPV-infektioner på kroppen, og selvom det ikke er endeligt bevist, tyder meget på, at den også kan have en beskyttende effekt mod infektion i mundsvælget og i sidste ende mod mundsvælgkræft.

Korrespondance: Anne Bohr. E-mail: annebohr@hotmail.com

Antaget: 8. februar 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 27. marts 2017

Interessekonflikter: ingen.