Tredjegenerations-p-piller og risikoen for venøse tromboser

Tredjegenerations-p-piller blev lanceret som et bedre alternativ til andengenerations-p-piller på grund af deres bedre effekt på brugerens lipidprofil. Det var derfor overraskende, at WHO's store internationale case-kontrol-studie viste større risiko for venøse tromboser ved brug af tredjegenerations-p-piller end ved brug af andengenerations-p-piller (1).

Andengenerations-p-piller indeholder gestogenet levonorgestrel. Tredjegenerations-p-pillerne indeholder gestagenerne desogestrel og gestoden.

Fundene i WHO's undersøgelse i det store datamateriale var så markante og så robuste, at analysegruppen fandt det nødvendigt at publicere resultaterne, også selv om de ikke var en del af undersøgelsens oprindelige hypotese. Publikationen fra WHO medførte, at andre undersøgelser, der havde tilsvarende data, også fik deres data vedrørende tredjegenerations-p-piller analyseret. De fund, som det medførte, er nu blevet analyseret samlet (2). Metaanalysen viser, at kvinder, der bruger tredjegenerations-p-piller, har en dobbelt så stor risiko for dybe venøse tromboser som kvinder, der anvender andengenerations-p-piller. Risikoen synes relativ uafhængig af, hvilken type progestogen der blev anvendt, og ikke uventet spillede undersøgelsernes finansiering en rolle. Den vigtigste forskel på studiernes risikovurdering fandtes i uafhængige studier og studier, der var finansieret af industrien. Uafhængige studier viste en odds-ratio på 2,3 for venøse tromboser blandt brugere af tredjegenerations-p-piller i forhold til brugere af andengenerations-p-piller. I den forskning, der var finansieret af industrien, fandtes en odds-ratio på 1,3, men selv her med et sikkerhedsinterval over 1 (1,0-1,7; 95% interval). Bortset fra et enkelt industrifinansieret forskningsresultat var alle odds-ratioer over 1.

Der er ikke dokumenteret mindre risiko ved brug af tredjegenerations-p-piller for andre alvorlige bivirkninger, som kan opveje den forhøjede risiko for venøse tromboser. De sammenfattede resultater tyder på, at der kan spares fire dødsfald per 1 mio. brugsår ved at skifte fra tredje- til andengenerations-p-piller. Ikke nogen markant risikoreduktion, men værd at tage med.

Den europæiske lægemiddelkomité for humane lægemidler (CPMP), som hører under EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products), skønner, at den relative risiko for dybe venøse tromboser er 50-100% højere for kvinder, der bruger tredjegenerations-p-piller end for kvinder, der bruger andengenerations-p-piller. De skønner, at kvinder, som bruger andengenerations-p-piller, har en risiko for 20 tilfælde af dybe venøse tromboser per 100.000 brugerår, og denne risiko øges til 30-40 tilfælde blandt kvinder, der bruger tredjegenerations-p-piller. Dette er en lavere risiko, end vi ser ved graviditet.

De første fund startede en debat, der nær satte p-pillen som svangerskabsforebyggelse på spil. Det var ikke WHO's intention. Alle i WHO erkendte, at deres fund skulle følges op af kritisk debat og nye analyser. WHO's studier kom fra den gruppe i organisationen, der mest aktivt har søgt at fremme brugen af hormonelle antikonceptionsmidler.

Det var nærliggende at antage, at de uventede resultater blot skyldtes ordination af tredjegenerations-p-piller til kvinder med en højere baggrundsrisiko for venøse komplikationer end de kvinder, der tidligere havde fået ordineret p-piller. At man havde slækket på opmærksomheden på kontraindikationer, og at det medførte, at kvinder, der var i højrisiko, nu fik tredjegenerations-p-piller, hvor de tidligere blev henvist til andre former for antikonception. Resultaterne kunne skyldes confounding by identification.

Hvis det var tilfældet, ville man ikke forvente nogen stigning i hyppigheden af venøse tromboser i befolkningen som sådan efter introduktionen af det nye præparat. Men sådan en stigning tyder danske data faktisk på (3). Ligeledes viste brugen af tredjegenerations-p-piller en kraftig interaktion med Leiden V-mutationer og andre koagulationsdefekter (4). Noget man heller ikke ville vente, hvis hele associationen hang sammen med confounding by identification. Noget tyder på, at tredjegenerations-p-piller inducerer et stærkere respons med protrombotiske faktorer end andengenerations-p-piller, og det kan være den biologiske forklaring på de epidemiologiske fund. Den egentlige sandhed kommer vi næppe til at kende. Vi må handle med den evidens, der foreligger. Deri er der intet nyt.

Disse fund betyder ikke, at der er grund til alarm. Bivirkningerne er sjældne og langt mindre problematiske end bivirkningerne ved uønskede graviditeter. P-piller er fortsat et vigtigt antikonceptionsmiddel, og de er forbløffende ufarlige.

P-piller er i de fleste tilfælde et udmærket antikonceptionsmiddel, men den seneste generation af præparatet frembyder næppe fordele frem for den foregående, snarere tværtimod.

Antaget den 20. november 2001.

Center for Epidemiologisk Grundforskning, København og Århus.

Litteratur