Trimethoprim-sulfamethoxazol som antibakteriel profylakse under induktionsbehandling af børn med akut lymfatisk leukæmi

Introduktion: Børn med akut lymfatisk leukæmi behandles med intensiv kemoterapi, som medfører immunosuppression. Derfor anvendes på nogle afdelinger trimethoprim-sulfamethoxazol-profylakse allerede under induktions-behandlingen for at reducere såvel antallet af bakterielle infektioner som antallet af infektioner med Pneumocystis carinii senere i forløbet. Formålet med dette arbejde er at beskrive hyppigheden af bakterielle infektioner inden for de første 36 dage af behandlingen (induktionsperioden) hos børn med akut lymfatisk leukæmi i Danmark med og uden anvendelse af trimethoprim-sulfamethoxazol-profylakse.

Materiale og metoder: På de fire børneonkologiske afdelinger i Danmark fik 210 børn i perioden 1.1.1992-31.12.1997 stillet diagnosen akut lymfatisk leukæmi. Et hundrede og fjorten børn modtog dagligt trimethoprim-sulfamethoxazol-profylakse (10-30 mg/kg/dag fordelt på to doser), mens 76 børn ikke fik profylakse. Antal børn med feber, antal feberdage, antal dage i antibiotikabehandling samt antal positive bloddyrkninger blev registreret for hver febril episode via en retrospektiv journalgennemgang.

Resultater: Signifikant færre børn, der fik trimethoprim-sulfamethoxazol-profylakse, udviklede febrile episoder sammenlignet med børn, der ikke modtog profylakse (66/114 (58%) vs. (60/76 (79%); p<0,01). Hos signifikant færre børn i profylaktisk behandling fandtes positiv bloddyrkning før start på antibiotikabehandling sammenlignet med børn, der ikke fik trimethoprim-sulfamethoxazol (23/114 (20%) vs. 37/76 (49%); p<0,001)). Hos de børn, der ikke fik profylakse, fandtes en overvægt af positive bloddyrkninger med Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli og P seudomonas aeruginosa. Der var ingen forskel i mortalitet mellem de to grupper.

Diskussion: Vores undersøgelse indikerer, at daglig, profylaktisk trimethoprim-sulfamethoxazol under induktionsbehandlingen for akut lymfatisk leukæmi medfører færre febrile episoder og bakteriæmier.

Der diagnosticeres ca. 35 nye tilfælde årligt af akut lymfatisk leukæmi (ALL) hos børn i Danmark (1). En hyppig komplikation til kemoterapi er infektioner, som er forbundet med stor morbiditet, eventuelt med fatal udgang. Derfor anvendes bredspektret antibiotikabehandling ved febril sygdom. Risikoen for infektioner er størst i induktionsperioden og ved sygdomsrecidiv. 90% af børn med nyopdaget ALL får feber. Blandt disse påvises bakteriæmi i en tredjedel af tilfældene (2-4).

Oral profylaktisk behandling med trimethoprim-sulfa-methoxazol (TMP/SMX) til børn med ALL kan forhindre Pneumocystis carinii-pneumoni (PCP). Desuden er rapporteret nedsat antal af bakteriæmier og andre infektioner (5-8). I disse studier indgik dog patienter under både induktions-, konsoliderings- og vedligeholdelsesterapi. I tidligere retrospektive studier er TMP/SMX fundet bedre end clindamycin/primaquine samt dapson som PCP-profylakse (9, 10).

Risikoen for Pneumocystis carinii under og efter induktionsbehandlingen er ukendt, men man ved, at den stiger med varigheden samt intensiteten af den givne kemoterapi. Desuden øger manglen på T-lymfocytter (specielt CD-4+) modtageligheden af Pneumocystis carinii (6, 11).

I Danmark har brugen af TMP/SMX under induktions-, konsoliderings- og vedligeholdelsesbehandling til børn med ALL ikke været ensartet. I Århus får ingen børn med ALL TMP/SMX-profylakse under induktionsbehandlingen. I Ålborg startes profylaksen som regel først efter induktions-behandlingen. På Rigshospitalet og i Odense starter langt de fleste børn TMP/SMX-profylakse allerede under induktionsbehandlingen.

Formålet med arbejdet er at beskrive effekten af profylaktisk TMP/SMX på hyppigheden af infektioner, herunder bakteriæmi, under fem ugers induktionsbehandling.

Materiale og metoder

Der blev foretaget en retrospektiv gennemgang af journalerne på alle børn, der fra 1.1.1992 til 31.12.1997 fik stillet diagnosen ALL på en af de fire børneonkologiske afdelinger i Danmark (Aalborg, Odense, København og Århus). Antal dage med temperatur >38ºC, antal døgn med i.v. antibiotika, forekomsten af positive bloddyrkninger ved start på antibiotikabehandlingen, agens, forekomst af PCP og anvendelsen af profylaktisk TMP/SMX i induktionsperioden blev registreret.

På alle de fire afdelinger var feber >38,5ºC indikation for bloddyrkning og start på i.v. antibiotikabehandling. Den primære antibiotikabehandling bestod af to- eller trestofskombinationsbehandling. I Odense anvendtes piperacillin 300 mg/kg/døgn fordelt på tre doser og netilmicin 6 mg/kg/døgn som en enkelt dosis. I Århus, Aalborg og på Rigshospitalet gav man ampicillin 150-200 mg/kg/døgn fordelt på 3-4 doser samt henholdsvis gentamicin 5-6 mg/kg/døgn én gang i døgnet (Århus og Aalborg) og netilmicin 6 mg/kg/døgn (Rigshospitalet). I Århus gav man desuden dicloxacillin 50 mg/kg/døgn fordelt på tre doser.

Alle børn fik fra behandlingsstarten anlagt et centralt tunneleret eller ikke-tunneleret venekateter (CVK).

I alt 210 børn fik stillet diagnosen ALL i perioden fra 1.1.1992 til 31.12.1997, tre journaler har ikke kunnet fremskaffes, to patienter døde inden start på behandlingen, og et barn blev ikke aktivt behandlet. Derfor indgår i alt 204 børn (114 drenge og 90 piger) i alderen 0-15 år i undersøgelsen. Alle børnene modtog samme induktionsbehandling, som bestod af vincristin 2 mg/m2 i.v. dag 1, 8, 15, 22, 29 og 36, doxorubicin 40 mg/m2 i.v. dag 1, 22 og 36 (samt dag otte for højrisikopatienter), methotrexat intraspinalt 6-12 mg (afhængigt af alder) dag 1, 8, 15 og 29 samt prednisolon 60 mg/m2 p.o. dagligt. Syv døde under induktionsbehandlingen. Fordelingen af patienterne på de fire behandlingssteder fremgår af Tabel 1 .

Et hundrede og fjorten børn (72 drenge og 42 piger) fik TMP/SMX-profylakse 10-30 mg SMX og 2-6 mg/kg TMP per døgn, fordelt på to doser under hele induktionsperioden, indledt inden for den første uge efter behandlingsstart. Seksoghalvfjerds børn (35 drenge og 41 piger) modtog ikke TMP/SMX-profylakse under induktionsbehandlingen. Hos 14 børn (syv drenge og syv piger) blev TMP/SMX-profylaksen startet mere end én uge efter behandlingsstart. Otte børn blev beha ndlet i strid med afdelingens instruks vedrørende antibiotikaprofylakse (Tabel 1). Der blev ikke anvendt andre former for antibiotikaprofylakse. Fordelingen af patienter fremgår af Tabel 1.

Statistiske metoder

Forskelle imellem antal børn med feber/ikke feber, positive bloddyrkninger/ingen positive bloddyrkninger i de to grupper, blev signifikanstestet ved hjælp af en χ2 -test.

Forskellen i det gennemsnitlige antal feberdage og gennemsnitlige antal dage med antibiotika imellem de to grupper blev testet ved uparret t-test. Forskellen i mortaliteten blev testet ved Fishers test.

Resultater

Hundrede og fjorten børn modtog TMP/SMX-profylakse i induktionsperioden. Seksogtres af disse børn (58%) havde én eller flere dage med temperatur >38ºC af gennemsnitlig 2,5 dages varighed. De børn, der fik feber, blev gennemsnitlig behandlet med intravenøse antibiotika i 9,3 døgn under induktionsbehandlingen.

Seksoghalvfjerds børn modtog ikke TMP/SMX-profylakse. Tres børn i denne gruppe (79%) havde én eller flere dage med temperaturforhøjelse >38ºC. Det gennemsnitlige antal dage med feber var 3,1, og børnene blev gennemsnitlig behandlet med i.v. antibiotika i 9,6 dage under induktionsbehandlingen. Signifikant færre børn, der fik TMP/SMX-profylakse (66/114 (58%)), udviklede febrile episoder sammenlignet med børn, der ikke modtog profylakse (60/76 (79%); p<0,01) (Tabel 2 ). Derimod fandtes ingen signifikant forskel på det gennemsnitlige antal dage med feber og det gennemsnitlige antal døgn med antibiotika i de to grupper.

Hos signifikant færre børn i profylaktisk behandling fandtes positiv bloddyrkning før start på antibiotikabehandling sammenlignet med børn, der ikke fik TMP/SMX (23/114 (20%) vs. 37/76 (49%); p<0,001) (Tabel 2). Blandt de 23 børn i profylaktisk behandling var der hos seks børn yderligere en senere febril episode under induktionsbehandlingen med positiv bloddyrkning før start på antibiotikabehandling, mens der hos de 37 børn, der ikke fik profylakse, var 11, der under induktionsbehandlingen fik en ny febril episode med positiv bloddyrkning.

Ud af de 14 børn, der først påbegyndte profylakse >1 uge efter start på induktionsbehandlingen, udviklede otte (57%) feber, og der fandtes positive bloddyrkninger hos seks patienter (43%).

I alt isoleredes 19 forskellige mikroorganismer ved bloddyrkning (Tabel 3 ). Der var en overvægt af bakteriæmier med Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa og Escherichia coli i gruppen, der ikke fik TMP/SMX. I gruppen, der modtog profylakse, fandtes en overvægt af bakteriæmier med streptokokker, specielt a-hæmolytiske streptokokker. Ingen af de 204 børn udviklede infektion med Pneumocystis carinii i induktionsperioden.

Syv børn døde under induktionsbehandlingen. Fire havde ikke modtaget TMP/SMX-profylakse; heraf døde to af Pseudomonas aeruginosa -sepsis, en døde med influenza B-viruspneumoni, og en døde med sepsis af ukendt årsag. Tre havde modtaget TMP/SMX-profylakse; heraf døde en postoperativt efter gangrænøs appendicit, en havde kongenit mb. cordis, var oligofren og døde i septisk shock, og den sidste døde af en formodet gramnegativ sepsis. Der fandtes ingen forskel i mortaliteten i de to grupper (4/76 vs. 3/114; p=0,44).

Diskussion

Feber og sepsis er en hyppig komplikation til behandling af ALL, især under induktionsbehandlingen, hvor invasive bakterielle infektioner medfører stor morbiditet med langvarig indlæggelse til behandling med bredspektrede antibiotika. Derfor anvendes profylaktisk antibiotika nogle steder. I Danmark er TMP/SMX primært anvendt som profylakse over for infektioner med Pneumocystis carinii på to afdelinger (Rigshospitalet og Odense), hvor behandlingen starter allerede ved sygdomsdebut og gennemføres under hele den intensive cytostatiske behandling hos langt de fleste patienter, hvilket ikke er tilfældet på de to øvrige afdelinger (Aalborg og Århus). Det primære formål med behandlingen var således ikke antibakteriel profylakse. Da den antileukæmiske behandling, indikationerne for påbegyndelse af antibiotikabehandling og den understøttende behandling stort set er ens på de fire børneonkologiske afdelinger, gav afdelingernes forskellige politik med hensyn til TMP/SMX-profylakse mulighed for at vurdere denne med henblik på infektionsrate og antal invasive bakterielle infektioner hos børn med ALL under induktionsbehandlingen.

Nærværende undersøgelse viste, at signifikant flere børn, der ikke fik TMP/SMX-profylakse, fik en eller flere febrile episoder under induktionsbehandlingen, og at der hos disse børn endvidere fandtes signifikant flere bakteriæmier. Der var imidlertid ingen forskel mellem de to grupper i det gennemsnitlige antal dage med feber og antibiotikabehandling eller mortalitet. Tre af de fire dødsfald i gruppen, der ikke fik profylakse, kunne formentlig ikke være undgået med TMP/SMX-profylakse, idet to børn døde af sepsis forårsaget af Pseudomonas aeruginosa , som normalt ikke er følsom for TMP/SMX, og et barn døde af interstitiel pneumoni forårsaget af influenzavirus type B.

Der findes ingen større undersøgelser over antibakteriel profylakse til børn med ALL under induktionsbehandling. Kovatch et al (12) fandt i en blindet, placebokontrolleret undersøgelse signifikant færre febrile episoder og bakteriæmier i induktionsperioden hos 63 neutropene børn med ALL, der modtog TMP/SMX-profylakse, hvorimod der ikke fandtes nogen forskel hos 28 børn med solide svulster. Imidlertid havde kun 12/91 børn i Kovatch et al's undersøgelse fra 1985 et centralt venekateter. Alle børn i vores undersøgelse fik anlagt et CVK ved behandlingsstart, hvilket formentligt er medvirkende til den øgede infektionstendens og frekvens af bakteriæmier, som vi observerede. I to undersøgelser hos henholdsvis 42 og 29 voksne hæmatologiske patienter påvistes ingen effekt af antibakteriel profylakse (13, 14). I to prospektive, randomiserede studier dels hos voksne patienter med akut leukæmi både under induktions- og konsolideringsbehandling (15), dels hos voksne under allogen og autolog stamcelletransplantation (16) har quinoloner vist sig ligeværdige med TMP/SMX i forebyggelsen af bakterielle infektioner under neutropeni.

Trimethoprim og sulfamethoxazol virker i kombination baktericidt, idet de hæmmer dannelsen af folininsyre i bakterien. Herved hæmmes dannelsen af purin og dermed DNA og RNA. Stoffernes virkningsspektrum omfatter grampositive bakterier: Streptococcus pyrogenes, Streptococcus pneumoniae og Staphylococcus aureus, gramnegative diplokokker: Neisseria meningitidis og Neisseria gonorrhoea, en del gramnegative stave: Escherichia coli, Klebsiella-arter, Enterobacter cloacae, Hæmophilus influenzae og en del Proteus-, Shigella- og Salmonella -arter. Desuden er TMP/SMX virksomt over for Pneumocystis carinii. Derimod er TMP/SMX ikke virksomt over for Pseudomonas aeruginosa in vitro (17).

Vores undersøgelse viste, at der fandtes en overvægt af positive bloddyrkninger med Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli og Pseudomonas aeruginosa hos de børn, der ikke fik profylakse. En anden forklaring på overvægten af grampositive bakteriæmier end forskel i profylakse kunne være forskel på det tidspunkt, hvor der anlægges et tunneleret CVK. På Rigshospitalet lægges et permanent tunneleret kateter før behandlingsstart, mens man i Århus oftest lægger et ikke-tunneleret CVK før behandlingsstart og først anlægger et tunneleret kateter et par uger inde i behandlingen. Dette kan have betydning for de fundne resultater, idet der fandtes i alt 21 grampositive isolater i bloddyrkningerne hos 55 patienter behandlet i Århus, mens der kun fandtes to grampositive isolater hos de 15 børn, der behandledes i Aalborg. Den eneste påviselige forskel var, at børn i Aalborg fik anlagt tunneleret CVK allerede ved behandlingsstart. Dette indikerer, at både tidspunkt for anlæggelse af permanent CVK og anvendelse af TMP/SMX-profylakse spiller en rolle for bakteriæmi hos børn med ALL under induktionsbehandlingen.

På de fire børneonkologiske afdelinger i Danmark har der i studieperioden været 14 tilfælde af Pneumocystis -infektion, 13 på Rigshospitalet og et tilfælde i Århus. Diagnosen blev stillet ved BAL (bronkoalveolær lavage ) i 11 tilfælde og klinisk sandsynliggjort i tre tilfælde. Alle tilfælde forekom under vedligeholdelsesbehandling hos patienter, som ikke modtog profylakse, idet man på Rigshospitalet ophører med profylakse ved start på vedligeholdelsesbehandling.

Der forekom ingen tilfælde af infektion med Pneumocystis carinii i induktionsperioden, og da andre undersøgelser heller ikke har beskevet forekomst af infektioner med Pneumocystis carinii (2, 18), kunne man overveje at give fx et quinolon i stedet for TMP/SMX under induktionsbehandlingen for derved også at opnå profylakse over for de meget svære septikæmier med Pseudomonas aeruginosa, som i alt fandtes i syv tilfælde i denne undersøgelse. Derefter kunne man starte TMP/SMX-profylakse mod Pneumocystis carinii evt. baseret på CD4+ T-celletal, således som det er foreslået i forbindelse med transplanterede og hiv-patienter (11, 19). Betænkelighederne ved anvendelse af quinoloner til børn med ALL ville dog være, at stofferne kan påvirke ledbrusken og derfor ikke anbefales til personer, der ikke er udvoksede (17). Endvidere ville man ikke opnå profylakse over for infektioner med Staphylococcus aureus og Streptococcus pneumoniae.

Konklusion

Vores undersøgelse indikerer, at daglig profylaktisk TMP/SMX under induktionsbehandlingen for ALL medfører færre febrile episoder og specielt nedsætter antallet af bakteriæmier forårsaget af Staphylococcus aureus og gramnegative organismer. Der savnes imidlertid en randomiseret undersøgelse af TMP/SMX' betydning som antibakteriel profylakse under induktionsbehandlingen hos børn med ALL, idet andre forhold, såsom tidspunkt for anlæggelse af permanent CVK og regionale forskelle, kan spille en rolle for resultatet.

Henrik Schrøder, børneafdelingen, Skejby Sygehus, Århus Universitetshospital, DK-8200 Århus N.

Antaget den 12. september 2001.

Århus Universitetshospital, Skejby Sygehus, børneonkologisk afdeling,

Aalborg Sygehus, børneonkologisk afdeling,

Odense Universitetshospital, børneonkologisk afdeling, og

H:S Rigshospitalet, Juliane Marie Centeret, pædiatrisk klinik II.

Litteratur

1. Schmiegelow K. Leukæmier og maligne lymfomer hos børn. Ugeskr Læger 1999; 161: 2191-5.
2. Shaw NJ, Elton R, Eden OB. Pneumonia and pneumonitis in childhood malignancy. Acta Paediatr 1992; 81: 222-6.
3. Schrøder H, Lassen B, Andersen ST, Hansen US, Møller JK. Bakteriæmi hos børn med akut lymfoblastær leukæmi. Ugeskr Læger 1998; 38: 5487-90.
4. Rahiala J, Perkkio M, Riikonen P. Infections occurring during the courses of anticancer chemotherapy in children with ALL: a retrospective analysis of 59 patients. Pediatr Hematol Oncol 1998; 15: 165-74.
5. Goorin A, Hershey B, Levin M, Siber GR, Gelber RD, Flynn K et al. Use of trimethoprim-sulfamethoxazole to prevent bacterial infections in children with acute lymphoblastic leukemia. Ped Infect Dis 1985; 4: 265-9.
6. Hughes WT, Kuhn S, Chaudhary S, Feldman S, Verzosa M, Aur RJ, Pratt C et al. Succesful chemoprophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonitis. N Engl J Med 1977; 297: 1419-26.
7. Masur H. Prevention of Pneumocystis carinii pneumonia. Rev Infect Dis. 1989; 11 (suppl 7): S1664-S1668.
8. Trimethoprim-Sulfamethoxazole in prevention of infection in neutropenic patients. EORTC Internatinal Antimicrobial Therapy Project Group. J Infect Dis 1984; 150: 372-9.
9. Barber BA, Pegram PS, High KP. Clindamycin/Primaquine as prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia. Clin Infect Dis 1996; 23: 718-22.
10. Hughes WT. Use of Dapsone in the prevention and treatment of Pneumocystis carinii pneumonia: a review. Clin Infect Dis 1998; 27: 191-204.
11. Fishman JA. Prevention of infection due to Pneumocystis carinii. Antimicrobial agents and chemotherapy 1998; 42: 995-1004.
12. Kovatch AL, Wald ER, Albo VC, Prin W, Orlando SJ, Wollman MR et al. Oral Trimethoprim/Sulfamethoxazole for prevention of bacterial infection during the induction phase of cancer chemotherapy in children. Pediatrics 1985; 76: 754-60.
13. Ward TT, Thomas RG, Fye CL, Arbeit R, Col