Triptaner i migrænebehandlingen

Livtidsprævalensen for migræne er 25% for kvinder og 8% for mænd; heraf har 16% haft et migræneanfald inden for det seneste år. 5,3% af danske migrænepatienter med aura og 8,6% af danske migrænepatienter uden aura havde migræne i mere end en dag pr. måned [1]. Migræne er i Danmark årsag til et tab af ca. 729.000 arbejdsdage pr. år [2].

Triptanerne, serotonin 5HT1B/1D-agonister, har revolutioneret migrænebehandlingen. Sumatriptan, den første triptan, blev introduceret i 1991. Siden er fem andre triptaner, zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan, almotriptan og eletriptan blevet udviklet og markedsført. Der foreligger nu tre Cochrane-reviews af hhv. rizatriptan [3], eletriptan [4] og sumatriptan [5], og disse tre reviews danner baggrunden for denne statusartikel.

I review'ene blev der inkluderet randomiserede, dobbeltblindede undersøgelser; i de fleste tilfælde var de placebokontrollerede. Kvaliteten af undersøgelserne blev scoret på en kvalitetsskala. I to reviews [3, 4] blev hovedpinerespons (et fald i hovedpineintensiteten fra moderat eller svær til mild eller ingen hovedpine inden for to timer) vurderet, mens man i det tredje review [5] primært vurderede total hovedpinefrihed inden for to timer. For disse parametre blev number needed to treat (NNT), med 95% konfidensintervaller (KI) beregnet. NNT er det antal patienter, der skal behandles for at få en effekt bedre end placebo. I migrænebehandling vil et NNT på ca. tre eller derunder blive vurderet som en effektiv behandling. Sekundært behandlingssvigt (det forhold at medicinen primært virker, men migrænen kommer tilbage inden for 24 timer) og bivirkningshyppighed blev også vurderet. For bivirkninger blev number needed to harm (NNH, dvs.det antal patienter, der skal behandles, før der er flere bivirkninger end efter placebo), beregnet.

Der blev inkluderet syv undersøgelser (n=2.626) med rizatriptan (5 mg og 10 mg), seks undersøgelser (n=2.003) med eletriptan (20 mg, 40 mg og 80 mg) og 25 undersøgelser (n=16.200) med sumatriptan (25 mg, 50 mg og 100 mg) i de tre reviews . Undersøgelsernes kvalitet blev generelt bedømt som høj. Således blev seks undersøgelser med sumatriptan scoret til 6 (maksimum), 11 til 5 og otte til 3 på en kvalitetsskala fra 0 til 6 [5].

De tre reviews må bedømmes som værende af høj kvalitet. Der er dog problemer med bedømmelse af bivirkninger, og i et review [3] opgav forfatterne derfor at bedømme bivirkningerne.

For eletriptan var NNT for hovedpinerespons 2,9 (95% KI: 2,6-3,3) for 40 mg og 2,6 (95% KI: 2,4-2.8) for 80 mg [4]. For rizatriptan var NNT for hovedpinerespons 2,7 (95% KI: 2,4-2,9) for 10 mg [3]. For sumatriptan var NNT for hovedpinerespons 3,2 (95% KI: 2,4-5,1) for 50 mg og 3,4 (95% KI: 3,0-4,0) for 100 mg [5]. NNT for hovedpinefrihed var 5,1 (95% KI: 3,9-7,1) for 100 mg sumatriptan [5].

NNH for eletriptan var 7 (95% KI: 5,2-11) for 40 mg og 3,7 (95% KI: 3,1-4,5) for 80 mg. Det betyder, at der efter 40 mg eletriptan, den normalt brugte dosis, var 14% flere bivirkninger end efter placebo. NNH for sumatriptan 100 mg var 7,1 (95% KI: 5-11) mens 50 mg sumatriptan ikke forårsagede signifikant flere bivirkninger end placebo. I review'et af rizatriptan kunne man »ikke på meningsfuld måde« beregne hyppigheden af bivirkninger [3].

I andre reviews [6, 7] er der fundet lignende resultater. Den terapeutiske gevinst (TG), dvs. % respons på aktivt stof minus % respons på placebo, det reciprokke af NNT, for sumatriptan var 29% (95% KI: 25-33%). For TG for de andre triptaner, se Tabel 1 . Som vist i tabellen er der kun beskedne forskelle mellem de seks triptaner. I en metaanalyse af 53 kontrollerede undersøgelser med orale triptaner [7] blev 10 mg rizatriptan, 80 mg eletriptan og 12,5 mg almotriptan fundet at være noget bedre end 100 mg sumatriptan for vedvarende hovedpinefrihed i 24 timer. I et review af tre sammenlignende undersøgelser [8] påviste man, at 40 mg eletriptan var signifikant bedre end 100 mg sumatriptan, både hvad angik hovedpinerespons og hovedpinefrihed. Almotriptan 12,5 mg var i en stor overkrydsningsundersøgelse ikke bedre end 50 mg sumatriptan for hovedpinerespons og mindre effektivt for hovedpinefrihed (18% vs. 25%) efter to timer.

Sekundært behandlingssvigt er klinisk et problem ved brug af triptaner. Dette problem blev i to reviews [3, 4] vur-deret ved at evaluere, hvor mange patienter, der havde hovedpinerespons efter to timer og derefter ikke havde sekundært behandlingssvigt og ikke brugte yderligere medicin i 24 timer, såkaldt vedvarende hovedpinerespons. NNT for dette vedvarende hovedpinerespons var for 10 mg rizatriptan 5,6 (95% KI: 4,5-7,4), for 40 mg eletriptan 3,6 (95% KI: 3,1-4,2) og for 80 mg 2,8 (95% KI: 2,5-3,2). I review'et af sumatriptan [5] skønnes problemet at være på 30-40%.

I Cochrane-review'et af sumatriptan [5] er inkluderet de indtil da foreliggende sammenlignende kontrollerede undersøgelser med sumatriptan: rizatriptan 10 mg (40%) var bedre end sumatriptan 100 mg (33%) for hovedpinefrihed efter to timer. Der var ingen forskel for hovedpinerespons. Rizatriptan 10 mg (41%) var sammenlignelig med sumatriptan 50 mg (37%) for hovedpinefrihed. Zolmitriptan 5 mg (29%) var sammenlignelig med sumatriptan 100 mg (30%) for hovedpinefrihed. Eletriptan 40 mg (29%) var sammenlignelig med sumatriptan 100 mg (23%) for hovedpinefrihed, mens eletriptan 80 mg (37%) var bedre end sumatriptan 100 mg for denne parameter.

Hvad angår nontriptanbehandling, er det i en undersøgelse for hovedpinefrihed vist, at sumatriptan 100 mg var bedre end kombinationen af acetylsalicylsyre (ASA) og metoklopramid, mens dette ikke var tilfældet i en anden undersøgelse [9]. Diclofenac-K 50 mg og 100 mg var sammenlignelig med sumatriptan 100 mg. Sumatriptan 100 mg (35%) var bedre end ergotamin plus koffein (13%) for hovedpinefrihed. Sumatriptan (75%) blev i en undersøgelse fundet at være bedre end let opløseligt tolfenamsyre (58%). Eletriptan (54%) og rizatriptan (76%) var begge bedre end ergotamin plus koffein (33%, 47%).

Brug af triptaner i behandling af akutte migræneanfald

De fleste migrænepatienter vil have behov for medicinsk anfaldsbehandling. Det er dog langtfra alle, der behøver triptanbehandling. Kombinationen af ASA eller ikkesteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) med primperan har god effekt hos mange patienter. Hvis der ikke er effekt af ASA/NSAID/paracetamol plus primperan, bør patienterne tilbydes triptanbehandling.

Triptanerne findes i forskellige administrationsformer, til subkutant administration, som nasal spray, suppositorium, smeltetablet og tablet. Er der for eksempel udtalt kvalme og opkastninger, er intranasal spray, subkutan injektion eller suppositorier bedst. Sættes en hurtig indsættende effekt højest, er subkutant sumatriptan bedre end placebo allerede efter ti minutter. Intranasalt sumatriptan har effekt efter 15 minutter, mens 50-100 mg sumatriptan, 10 mg rizatriptan, 12,5 mg almotriptan og 40 mg eletriptan har effekt efter 30 minutter. Det bør dog bemærkes, at bortset fra subkutant sumatriptan er den meget tidlige terapeutiske gevinst for disse triptaner relativt beskeden, < 10% [6].

Det er vigtigt at instruere patienterne grundigt i brugen af de relativt dyre triptaner. Hvis den første dosis ikke har effekt, vinder man ikke noget ved at gentage den efter 1-2 timer. Hvis patienten ikke har effekt af en dosis triptan forsøgt i tre anfald, bør dosis om muligt øges, en anden administrationsform forsøges, eller der bør forsøges med en anden triptan. Om muligt bør triptaner indtages, mens hovedpinen stadig er mild. Der er i denne situation set hovedpinefrihed hos op til 70% af patienterne. Triptaner bør ikke gives i aurafasen, da de ikke er effektive her.

Triptanerne er ret effektive i behandlingen af sekundært behandlingssvigt, men enkelte patienter får gentagne sekundære behandlingssvigt over flere dage. Hos disse patienter bør man forsøge med anden behandling. Naratriptan synes at give færre sekundære behandlingssvigt og kan forsøges i denne situation, men brugen af naratriptan hæmmes af den mere beskedne primære effekt i forhold til de andre triptaner (Tabel 1). Man kan også behandle med NSAID efter effekt af første dosis triptan. Alternativet til triptaner ved langvarige migræneanfald kunne være ergotamin, der i kontrollerede kliniske undersøgelser har færre sekundære behandlingssvigt end triptaner.

Af relevante interaktioner med triptaner kan nævnes, at propranolol i høje doser, men ikke andre betablokkere, hæmmer omsætningen af rizatriptan, hvorfor patienter i propra-nololbehandling bør behandles med den halve dosis på 5 mg rizatriptan. Depressioner ses hos migrænepatienter og kom-binationen af sumatriptan og en selektiv serotoningenoptagelseshæmmer (SSRI) er rapporteret at kunne udløse serotoninsyndromet i nogle få tilfælde, men i en oversigtsartikel angives det, at »compelling clinical evidence to support the strict avoidance of sumatriptan in patients receiving other serotonimetic agents were not found «. Serotoninsyndromet viser sig klinisk ved mentale ændringer (agitation, konfusion og evt. koma), autonom dysfunktion (bl.a. mavesmerter, feber og sinustakykardi) og neurologiske symptomer (ataksi, dårlig koordination, tremor og evt. kramper). Det skyldes samtidig brug af to eller flere serotonimetika eller en overdosis af en enkelt centralt virkende serotonimetikum.

Triptaner kan således bruges hos patienter i behandling med SSRI, men man bør være opmærksom på serotoninsyndromet. Triptaner er stadig kontraindicerede sammen med monoaminooxidasehæmmere. Eletriptan metaboliseres via CYP3A4, og ketoconazol, erythromycin, verapamil og fluconazol øger koncentrationen af eletriptan, der ikke bør bruges sammen med disse medikamenter.

Man bør være forsigtig med brugen af triptaner hos mi-grænepatienter med kendte risikofaktorer for kardiovaskulær sygdom, og patienter med kendt koronarsygdom skal selvfølgeligt ikke behandles med triptaner. I øvrigt er triptaner kontraindicerede ved svær ukontrolleret hypertension, leversygdom og tidligere transitorisk cerebral iskæmi/apopleksi.

Dagligt brug af sumatriptan, som må betegnes som medicinoverforbrug, er rapporteret [10]. Også for de andre triptaner er der rapporter om overforbrug. Ligesom det kendes fra ergotaminoverforbrug, vil der hos migrænepatienter ofte udløses svær hovedpine ved daglig triptanindtagelse, så snart virkningen aftager. De oprindelige hovedpineanfald ændres gradvist og patienterne oplever hyppigt en tiltagende migrænefrekvens eller en daglig, lidt ukarakteristisk migræne-lignende hovedpine, der svinder noget, men ikke helt ved indtagelse af mere medicin. Afhængigheden er af en slags fysisk art, hvor »abstinenserne« er forstærket hovedpine, som delvis forsvinder, når man igen tager hovedpinemedicin. Resultaterne af nyere undersøgelser tyder på, at indtagelse af triptaner > 10 dage pr. måned øger migrænefrekvensen, og så stor indtagelse må betragtes som et overforbrug. I en dansk undersøgelse fra 1994 fandt man, at 45% af det samlede danske forbrug af sumatriptan blev brugt af 4% af migrænepatienterne, der havde et dagligt triptanforbrug [10]. Disse 4% brugte altså ca. 85 mio. kr. til at behandle migræne/medicinfremkaldt hovedpine! For at hindre udvikling af et sådant uhensigtsmæssigt stort forbrug, anbefales det, at forbruget af migrænemedicin begrænses til maksimalt ni dage med triptanindtag pr. måned pr. person, og at der er tæt kontrol af forbruget.

Med lanceringen af flere triptaner i forskellige formuleringer på markedet er der mulighed for at prøve flere af disse samt tilpasse behandlingen til migrænepatienten. Der er publiceret undersøgelser, hvori det påvises, at patienter, der ikke responderer på oralt sumatriptan, har effekt af naratriptan og eletriptan, og det er vores kliniske erfaring, at hvis patienterne ikke har effekt af en triptan, kan de have effekt af en anden.

Korrespondance: Peer Tfelt-Hansen , Neurologisk Afdeling, Dansk Hovedpinecenter, Amtssygehuset i Glostrup, DK-2600 Glostrup.

E-mail: tfelt@inet.uni2.dk

Antaget: 13. september 2005

Interessekonflikter: Begge forfattere har været medlem af scientific advisory boards og udført undervisning for de fleste af de firmaer, der har udviklet triptaner.

En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.