Trombocythæmmer- og antikoagulansbehandling efter perkutan transluminal angioplastik for perifer arteriosklerose

Peripheral arterial disease (PAD) betegner arterielle lidelser uden for hjertets kranspulsårer. Symptomer på PAD kommer hyppigst fra underekstremiteterne og består oftest af gangrelaterede smerter - claudicatio intermittens - stigende til hvilesmerter, sår og gangræn.

Effekten af ballonudvidelse af arterielle stenoser eller okklusioner (perkutan transluminal angioplastik (PTA)) er veldokumenteret til visse typer af PAD.

Ved PTA kan en stenose dilateres, eller en okklusion kan ophæves. Ved mangelfuld dilatation eller betydende karskade kan der suppleres med indsættelse af en stent, der består af kunststof og mekanisk afstiver det ballonbehandlede område. I modsætning til stentbehandling i koronararterierne, benyttes ubehandlede metalstent i de perifere arterier.

Holdbarheden af PTA-behandlinger afhænger af den behandlede læsions anatomiske position og lokale egenskaber. For eksempel har ballonudvidelse af korte læsioner i bækkenarteriene god holdbarhed, og det modsatte er tilfældet for f.eks. læsioner i a. femoralis superficialis næsten uanset udbredelsen.

Reokklusion eller restenose defineres som tidlige, hvis de optræder inden for 30 dage efter behandlingen. Tidlig reokklusion skyldes læsion af det ateromatøse plaque under selve ballonudvidelsen og efterfølgende lokal trombedannelse.

Sene restenoser skyldes intimahyperplasi med indvækst af mediamuskelceller på steder, hvor der har været kateterinduceret karskade, eller hvor der er indsat stent.

I opgørelser har man påvist, at risiko for tidligt svigt er på 5-25%, og risikoen for restenose/okklusion inden for det første år er på op til 40% [1].

For at mindske tendensen til reokklusion eller restenose anvendes der trombocythæmmere før og ufraktioneret heparin under selve behandlingen. Efter ballonbehandlinger anvendes der traditionelt trombocythæmmere eller antikoagulansbehandling.

Cochrane-analysen

Formålet med Cochrane-analysen var at undersøge effekten af trombocythæmmere, antikoagulansbehandling og effekten af andre vasoaktive substansers på hyppigheden af reokklusion og restenose efter PTA-behandling [2].

De studier, der indgik i analysen, var alle randomiserede, kliniske studier. Der blev fundet 24 studier, hvoraf de 14 opfyldte inklusionskriterierne, ti blev ekskluderet, pga. metodologiske svagheder.

Syv studier var i klasse A med korrekt randomisering og uden bias. Syv studier var i klasse B med uklarheder i randomisering, bias eller manglende data. Klasse B blev medtaget i analysen for at få et tilstrækkelig stort materiale. Patienterne, der indgik i studierne, havde alle symptomatisk PAD (claudicatio intermittens, hvilesmerter, sår eller gangræn). Diagnosen PAD blev stillet ud fra klinisk undersøgelse, segmentær systolisk blodtryksmåling (ankel-brakial-indeks), angiografi og ultralydskanning. Flertallet af patienterne havde claudicatio intermittens og blev primært behandlet med PTA uden stentanlæggelse; overvejende i det femoropopliteale segment. Det primære endepunkt var restenose > 50% eller reokklusion, diagnosticeret ved angiografi eller ultralydskanning. De sekundære endepunkter var amputation, død, akut myokardieinfarkt (AMI), apopleksi eller større blødningskomplikationer.

Der blev foretaget kontrolundersøgelse af patienterne efter to og fire uger samt tre, seks og 12 måneder i det omfang, det var muligt. Dataanalysen blev foretaget efter intention to treat- princippet. Der blev beregnet odds-ratio og 95% sikkerhedsintervaller. Heterogenitet mellem de sammenlignede studier blev vurderet ved χ2 -test.

Interventionen i de 14 studier kan opdeles i følgende hovedgrupper:

1. Acetylsalicylsyre og dipyridamol vs. placebo

2. Acetylsalicylsyre og dipyridamol vs. acetylsalicylsyre

3. Acetylsalicylsyre høj dosis (> 350 mg) vs. acetylsalicylsyre lav dosis (< 350 mg)

4. Acetylsalicylsyre og dipyridamol vs. vitamin K-antagonister

5. Lavmolekylært heparin vs. ufraktioneret heparin

6. Behandling med trombocythæmmere eller anden vasoaktiv substans vs. andre stoffer.

Resultater

I Tabel 1 resumeres resultatet af undersøgelsen.

Cochane-analysen viste en 60% reduktion i antallet af reokklusioner efter seks måneders kombinationsbehandling med acetylsalicylsyre (ASA) (kun 330 mg) og dipyridamol (DIP) sammenlignet med placebo. Ved pooling af alle undersøgelser med ASA (alle doser) og DIP sammenlignet med placebo kunne denne effekt ikke genfindes.

I undersøgelsen påvises det, at der ikke er forskel på effekten ved administration af høje ASA-doser og effekten af lave doser. Derimod ses en øgning i antallet af bivirkninger ved høje doser af ASA, primært gastrointestinale gener.

Periinterventionel behandling med lavmolekylært heparin sammenlignet med ufraktioneret heparin reducerer hyppigheden af restenoser/reokklusion efter tre uger, tre måneder og seks måneder. Forskellen kunne dog kun vises for behandlinger udført i a. femoralis superficialis og ikke i bækken- arterierne.

Diskussion og konklusion

Den fundne effekt på reokklusion er højere end forventet, idet acetylsalicylsyre i større metaanalyser med kardiovaskulære hændelser som endepunkt hos patienter med perifer arteriel sygdom kun har vist en relativ risikoreduktion på 25% sammenlignet med placebo [3]. Årsagen til denne diskrepans er formentlig, at studierne i denne metaanalyse alle er relativt små, hvorfor sikkerhedsintervallet for den påviste effekt er stor og derfor må tolkes med forbehold.

At den vaskulære protektive effekt af høj dosis acetylsyre ikke er bedre end lav dosis er i overensstemmelse med resultaterne i tidligere studier [4].

Det er i andre sammenhæng klart påvist at: Alle patienter med symptomgivende perifer arteriosklerose skal tilbydes behandling med acetylsalicylsyre 75-150 mg daglig.

Da de patienter, der har fået foretaget PTA-behandling, er dem med svært udbredt arterioskerose, vil de have stor risiko for at få myokardieinfarkt eller slagtilfælde. Det må derfor antages, at de har særlig gavn af behandlingen [5, 6].

Evidensen for kombinationsbehandling med ASA (330 mg) og DIP er som anført kun fundet i et studie med i alt 66 patienter [2] og kunne ikke genfindes i metaanalysen. I det cerebrovaskulære system har man i European stroke prevention study 2 (ESPSII) [7] og Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT)-studiet [8] samstemmende påvist gunstig effekt af kombinationsbehandlingen af ASA og DIP ved forebyggelsen af iskæmisk apopleksi.

Der foreligger dog på nuværende tidspunkt ingen større studier om, hvorvidt resultaterne kan overføres til forebyggelse af tromboemboliske tilfælde i andre kargebeter, hvorfor denne behandling på det foreliggende ikke kan anbefales.

Clopidogrel har vist positiv effekt efter elektiv PTA af kranspulsårer hos patienter med koronar aterosklerose i form af reduktion af myokardieinfarkter, apopleksi og mortalitet [9].

Clopidogrel er dog aldrig påvist at kunne reducere reokklusionsraten for det PTA-behandlede koronarkar alene. Fremtidige studier må vise, om det er tilfældet ved behandling af perifere kar behandlet med PTA.

En anbefaling af kombinationsbehandling med acetylsalicylsyre og clopidogrel vil således kun kunne baseres på en formodning om en generel reduktion i kardiovaskulære hændelser (myokardieinfarkt, apopleksi og død) frem for på forebyggelse af retrombose efter PTA.

Clopidogrel som monoterapi bevirkede i CAPRIE-studiet en absolut risikoreduktion i forekomsten af iskæmisk stroke, myokardieinfarkt og vaskulær død på 1,1% versus ASA [10] for subpopulationen på 11.592 patienter med PAD.

I CHARISMA-studiet [11], hvori man undersøgte effekten af kombinationsbehandlingen af ASA og clopidogrel versus ASA på højrisikopatienter med aterosklerotiske hændelser med det kombinerede endepunkt iskæmisk stroke, myokardieinfarkt eller kardiovaskulær død, fandt man ingen effekt af behandling med både ASA og clopidogrel frem for ASA. Der foreligger dog endnu ingen subgruppeanalyse på 3.551 patienter behandlet med PAD.

Vi vil derfor konkludere, at der på det foreliggende ikke er nogen evidens for, at clopidogrel forebygger trombose eller restenose i perifere kar behandlet med ballonudvidelse eller stentindsættelse. Patienter med PAD har dog effekt af monoterapi med clopidogrel i form af reduktion i kardiovaskulære hændelser, mens der endnu ikke foreligger dokumentation for behandling af patienter med PAD med både ASA og clopidogrel.

Da der ikke benyttes medicinafgivende stents i perifere arterier, er der ikke, som det måske er tilfældet i koronararterierne, nogen forøget risiko ved at ophøre med clopidogrelbehandlingen. Det må derfor konkluderes, at patienter med symptomgivende arteriosklerose bør behandles med trombocythæmmer i form af acetylsalicylsyre 75-150 mg dagligt.

Der er ikke evidens for at ændre denne behandling efter ballonudvidelse i perifere arterier.

Korrespondance: Jesper Laustsen, Hjerte-lunge-karkirurgisk Afdeling T, Århus Universitetshospital, Skejby, DK-8200 Århus N. E-mail: laustsen@dadlnet.dk

Antaget: 12. november 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet