Trombocythæmning efter akutte og kroniske iskæmiske tilfælde i hjerte og hjerne er utilstrækkelig i relation til rekommandationerne

Introduktion: Trombocythæmmende behandling er vigtig til sekundær profylakse hos patienter med iskæmiske hjerne- og hjertesygdomme og vaskulære sygdomme. Formålet med dette studie var at undersøge antallet af patienter i det gamle Vejle Amt i anden halvårsperiode i 2003 med akutte og kroniske hjerne- og hjertesygdomme og vaskulære sygdomme samt identificere sekundær trombocythæmmende profylakse og dens varighed. Ud over dette blev antallet af diabetespatienter, der blev behandlet med trombocythæmmende medikamenter, registreret.

Materialer og metoder: Studiet omfattede 2.345 patienter med iskæmiske hjerne- og hjertesygdomme og vaskulære sygdomme samt patienter med diabetes mellitus. Patientdata og oplysninger om behandling blev indhentet fra Vejle Sygehus' og Sygesikringens elektroniske databaser, der dækker hele amtet. Trombocythæmmende behandling blev fulgt et år efter sygdomsdebut.

Resultater: I alt 1.121 patienter blev indlagt pga. kardiologiske sygdomme (inklusive angina pectoris), 624 patienter havde cerebrale sygdomme, og 600 havde diabetes mellitus. Den hyppigst anvendte medicin var acetylsalicylsyre (ASA) og kombination af ASA og clopidogrel. Patienter med iskæmiske hjernemanifestationer og diabetes udgjorde størstedelen, op til 75%, af dem, hos hvem der ikke blev registreret nogen trombocythæmmende behandling.

Konklusion: Undersøgelsen viste, at der i næsten alle sygdomsgrupperne var en stor andel, op til 75%, af patienterne, hos hvem ingen trombocythæmmende behandling blev registreret. En væsentlig del, op til 56%, af patienterne med iskæmiske hjertemanifestationer fik ikke tilstrækkelig trombocythæmmende behandling ifølge de danske rekommandationer.

Trombocythæmmende behandling er blevet uundværlig i behandlingen af iskæmiske hjerne- og hjertesygdomme samt vaskulære sygdomme og har vist sig at kunne reducere mortalitet og morbiditet af disse iskæmiske manifestationer [1]. Trombocythæmmende behandling er indiceret til både primær og sekundær profylakse, idet trombocytaktivering og aggregation er vigtige årsager til disse livstruende sygdomme [1].

Ifølge de danske nationale rekommandationer [2, 3] er trombocythæmmende behandling anbefalet som behandlingsintervention efter iskæmiske manifestationer i hjerne og hjerte samt som sekundær prævention af tilbagefald. I internationale publikationer, der omhandler sekundær behandling af iskæmisk slagtilfælde eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI) er det påvist, at kombination af acetylsalicylsyre (ASA) med dipyridamol effektivt nedsætter risikoen for tilbagefald med 37%, hvorimod risikoreduktion var 18% med ASA alene og 16% med dipyridamol alene sammenlignet med placebo [4]. I referenceprogrammet for behandling af patienter med apopleksi er rekommandationen ASA i kombination med dipyridamol til patienter med aterotrombotisk apopleksi/TCI [3].

Til patienter med kroniske og akutte vaskulære sygdomme anbefales ASA indtaget livslangt [2]. Der suppleres med clopidogrel i op til 12 måneder efter akut hjertesygdom [2]. Terminologien vedrørende akut myokardieinfarkt (AMI) er problematisk. De kardiologiske selskaber bruger betegnelsen akut koronart syndrom (AKS), som dækker ST-elevations-myokardieinfarkt (STEMI) og non-STEMI og ustabil angina pectoris. Sygehusvæsenets diagnoseklassifikation følger International Classification of Diseases (ICD-10) [5], der fortsat anvender de gamle betegnelser transmuralt eller subendokardialt akut myokardieinfarkt (AMI). I dette studier har vi ved gennemgang af epikriserne oversat transmuralt infarkt til STEMI og subendokardialt infarkt til non-STEMI.

ASA i kombination med clopidogrel ved AKS uden ST-elevation nedsætter signifikant risikoen for recidiverende anfald [6, 7]. Trombocythæmmende behandling har en stor profylaktisk effekt efter perkutan koronarintervention (PCI), hvor iskæmiske manifestationer efter PCI er forbundet med trombedannelse [8].

Hos diabetespatienter er funktion og aktivitet af trombocytter og koagulationssystemet interessant, da disse patienter har øget risko for koronarsygdomme [9]. Diabetes, især type 2, skal i højere grad betragtes som en kardiovaskulær sygdom end som en primær metabolisk sygdom. Således vil ca. tre fjerdedele af patienterne med type 2-diabetes dø af hjerte-kar-sygdomme mod ca. halvdelen af ikkediabetikerne [10]. I en finsk undersøgelse har man påvist, at den kardiovaskulære morbiditet og mortalitet er den samme hos diabetikere, der har længerevarende diabetes uden kendt hjertesygdom, som hos ikkediabetikere, der tidligere har haft AMI [11]. Derfor kan primær forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme i form af antitrombotisk behandling være relevant hos disse patienter.

I dette registerstudie rapporteres der om antallet af patienter, der var indlagt i anden halvårsperiode i 2003 med akutte og kroniske hjerne-, hjerte- og vaskulære sygdomme i det gamle Vejle Amt. Samtidig gøres der rede for sekundærprofylaksen og dens varighed. Ud over dette registreredes antallet af indlagte patienter med diabetes mellitus og antallet af disse patienter, der blev behandlet med trombocythæmmende medikamenter.

Materiale og metoder
Patienter og medikamenter

I det gamle Vejle Amts diagnosedatabase (Det Grønne System) søgtes på ICD-10-aktionsdiagnosekoder for alle patienter, der var indlagt på Horsens, Vejle, Kolding og Fredericia Sygehuse i perioden fra den 1. juli 2003 til den 31. december 2003 (Tabel 1 ). I alt 2.345 patienter fordelt på diagnosekoder blev fundet. B-diagnoser og øvrige manifestationer af aterotrombotisk sygdom blev ikke registreret. For den enkelte patient blev trombocythæmmende medicin registreret fra diagnosetidspunktet og et år frem. Medicinoplysningerne blev hentet fra amtets receptdatabase. Patienternes epikriser for diagnosekoderne I20.0, I21.0, I21.1, I21.2, I21,3, I21.4 og I21.9 for den relevante indlæggelse blev gennemgået af en kardiolog mhp. registrering af ordinationerne. Disse ordinationer blev sammenholdt med de rent faktisk indløste recepter, hvad angår en kombination af ASA og clo pidogrel. Patienter med et ikkedansk CPR-nummer blev ekskluderet fra undersøgelsen.

Kliniske retningslinjer

Sekundærprofylakse i form af trombocythæmmende behandling blev sammenlignet med rekommandationerne fra Dansk Cardiologisk Selskab og Sekretariatet for Referenceprogrammer for patienter med apopleksi [2, 3].

Trombocythæmmende behandling med ASA anbefales fortsat livslangt og behandling med clopidogrel anbefales fortsat i op til 12 måneder til alle patienter efter STEMI med primær PCI, non-STEMI og ustabil angina med elektrokardiogramdynamik [2]. Kronisk iskæmisk hjertesygdom behandles med ASA, som gives livslangt, og hos patienter, som ikke tåler ASA, anvendes clopidogrel [2].

Efter slagtilfælde og TCI anbefales ASA suppleret med dipyridamol [3].

Trombocythæmmende behandling

ASA, som har været kendt siden 1897 [12], hæmmer cyklooxygenase 1- og cyklooxygenase 2-isoenzymerne, hvorved bl.a. trombocytternes aggregationsevne hæmmes.

Clopidogrel [13] hæmmer trombocytaktivering via en selektiv og irreversibel binding til trombocytternes adenosindifosfatreceptorer. Den tredje trombocythæmmende medicin, der bruges hyppigt, er dipyridamol [14], som hæmmer optagelsen af adenosin i trombocytterne og herigennem nedsætter trombocytfunktionen.

Definering af resultaterne

Alder og køn blev noteret på tidspunktet for sygdomsdebut.

De inkluderede patienter blev fulgt i et år efter sygdomsdebut, hvad angår trombocythæmmende behandling.

Statistik

Værdier er vist som medianer og spændvidde. Forskelle i medianalder mellem patienterne opdelt i sygdomskategorier blev undersøgt vha. Kruskal-Wallis-test, efterfulgt af Mann-Whitneys test med SPSS 13.0 for Windows. Signifikanskriterium var p < 0,05.

Resultater

De 2.345 patienters trombocythæmmende behandling blev registreret (Tabel 1). Sekshundrede patienter havde diagnosen diabetes mellitus. I alt 1.121 patienter blev indlagt pga. kardiologiske sygdomme (inklusive patienter med angina pectoris), og 624 patienter havde cerebrale sygdomme.

Medianalderen for diabetikerne var signifikant (p < 0,001) lavere end medianalderen for andre grupper. I gruppen, der havde haft hjerneinfarkt og slagtilfælde, var medianalderen højest, dog ikke signifikant højere end de andre grupper.

I Tabel 2 er fordelingen af trombocythæmmende behandling i første kvartal efter indlæggelse vist hos patienter, der er opdelt ifølge WHO's ICD-10-klassifikation. Opgørelsen er lavet ud fra antallet af indløste recepter på apoteket. Trombocythæmmende behandling i form af kombinationen af ASA og clopidogrel samt andelen af patienter, der modtog forskellige andre kombinationer af medicin, blev registreret. Den andel, hos hvem ingen behandling blev registreret, omfatter også patienter, som fik udskrevet medicin, men som ikke indløste recepten.

Den medikamentelle behandling blev registreret op til et år efter indlæggelsen. I Tabel 3 er der vist trombocythæmmende behandling i andet, tredje og fjerde kvartal efter indlæggelsen. Opgørelsen er lavet ud fra antallet af indløste recepter på apoteket. Andelen af patienter, der blev behandlet i andet, tredje og fjerde kvartal, er udregnet i forhold til antallet af behandlede patienter i første kvartal (%).

I Tabel 4 er der vist den lægeordinerede medikamentelle behandling hos patienter med AKS i fire kvartaler efter indlæggelsen. Endvidere vises andelen af patienter, der fik ordineret en kombination af ASA og clopidogrel, og som også indløste recepten.

Diskussion

Resultaterne af dette studie viser et heterogent mønster i brugen af trombocythæmmende behandling som sekundær profylakse hos patienter med iskæmiske manifestationer i hjerne og hjerte. Undersøgelsen afdækker ikke, hvilken behandling der forebygger tilbagefald, men giver en oversigt over de ordinerede behandlingstyper.

En stor del af patienterne i visse sygdomsklasser (bl.a. TCI, hjerneinfarkt og slagtilfælde), hos hvem ingen behandling blev registreret, kan være patienter, som selv tog ASA, da det er forholdsvis billigt og ikke receptpligtigt, og det kan også være patienter, der formentlig anvendte reitererede recepter. Endvidere kan der i denne andel, hos hvem ingen behandling blev registreret, også være patienter, som fik udskrevet medicin, men som ikke indløste recepten. Dette gælder også for patienter i de øvrige sygdomsgrupper som diabetes, andre slags angina og kronisk iskæmisk hjertesygdom, hvor opgørelsen er lavet ud fra antallet af indløste recepter på apoteket.

Kun for patienter med AKS blev epikriser gennemgået mhp. registrering af ordinationerne (Tabel 4). Vi valgte denne gruppe af patienter for at se, om lægerne overholdt rekommandationerne. I enkelte tilfælde er der argumenteret for, hvorfor patienter ikke er blevet udskrevet med f.eks. ASA og clopidogrel. Det er typisk blødningskomplikationer, der forhindrer ordinationer i henhold til retningslinjerne. Endvidere vises andelen af patienter, der fik ordineret en kombination af ASA og clopidogrel, og som også indløste recepten. Det er bekymrende, at en relativt stor andel af patienter med iskæmiske hjertemanifestationer ikke får tilstrækkelig behandling i henhold til de danske rekommandationer [2]. Opgørelsen vedrørende ordineret ASA og clopidogrel afslører en del manglende komplians hos patienterne. ASA er førstevalgspræparat til alle patienter med iskæmisk hjertesygdom. Clopidogrel ordineres også til patienter, som ikke tåler ASA [2].

Patienter, der havde diabetes, især type 2-diabetes, er en gruppe, hos hvem trombocythæmmende behandling kan være relevant. Disse patienter har øget risko for myokardieinfarkt, slagtilfælde og andre kardiovaskulære sygdomme [15, 16], og de er potentielle kandidater til ASA-behandling som primær og sekundær profylakse ifølge UKPDS-studiet, hvor der anvendes risikoudregning [15].

Konklusioner fra kontrollerede randomiserede undersøgelser er dog ikke entydige med hensyn til behandling [17, 18].

I danske retningslinjer anbefaler man ikke ASA-behandling som primær forebyggelse hos diabetikere uden symptomer på hjerte-kar-sygdom [19, 20]. Men primær profylakse med ASA kommer på tale, når der er en af følgende risikofaktorer er til stede: body mass index> 27 kg/m2 , rygning, behandlet hypertension og/eller dyslipidæmi.

Dette studie afslører, at der i næsten alle sygdomsgrupper var en stor andel, op til 75%, af patienterne, hos hvem ingen antitrombotisk behandling var registreret. En væsentlig andel, op til 56%, af de patienter, der havde iskæmiske hjertemanifestationer fik ikke tilstrækkelig antitrombotisk behandling ifølge de danske rekommandationer. Der anbefales derfor øget fokus på ovennævnte problematik for at leve op til de vedtagne rekommandationer.

Summary

Antiplatelet treatment after acute and chronic ischemic heart and brain events is insufficient according to recommendations

Ugeskr Læger 2008;170(14):1147-1151

Introduction: Antiplatelet therapy is important in secondary prophylaxis in patients with ischem ic heart, brain and vascular diseases. The aim of this study was to investigate the number of patients in Vejle County admitted to hospital in the second half of 2003 with acute and chronic heart, brain and vascular diseases to evaluate the kind of secondary prophylaxis and its duration. Moreover, the study registered the number of patients with diabetes mellitus treated with antiplatelet therapy.

Materials and methods: The study included 2345 patients with ischemic heart, brain and vascular diseases, and patients with diabetes mellitus. Patients' data and information about medication were obtained from the hospital electronic database and public health insurance of Vejle County. Antiplatelet therapy was registered up to one year after onset of the disease.

Results: 1121 patients were admitted with cardiac diseases (including patients with angina pectoris), 624 patients had cerebral diseases, and 600 had diabetes mellitus. Acetylsalicylic acid (ASA) and a combination of ASA and clopidogrel were the most frequent forms of antiplatelet medication. Patients with diabetes and ischemic brain diseases made up 75% of those for whom medication was not registered.

Conclusion: The study shows that in nearly all disease groups no antiplatelet therapy was registered for a very large number of% patients (up to 75%). A considerable number% of patients (up to 56%) with ischemic heart disease did not receive sufficient antiplatelet treatment according to Danish recommendations.

Aneta Nielsen, Klinisk Biokemisk Afdeling, Vejle Sygehus,
DK-7100 Vejle. E-mail: Aneta.Aleksandra.Nielsen@vgs.regionsyddanmark.dk

Antaget: 18. juni 2007

Interessekonflikter: Ingen