Trombolyse ved apopleksi

Introduktion: Det er i dag muligt at opløse blodpropper i hjernen vha. trombolyse. Behandlingen indgår som standard i USA og Canada hos patienter indlagt inden for tre timer efter apopleksidebut, godkendt på basis af en enkelt undersøgelse. Tre andre undersøgelser har rejst tvivl om effekten af trombolyse, og behandlingen er derfor endnu ikke godkendt i bl.a. Danmark. Vi undersøgte, hvor stor en effekt trombolysebehandling ville kunne få på en uselekteret apopleksipopulation i Danmark.

Materiale og metoder: En prospektiv opgørelse på en uselekteret kohorte af patienter indlagt med akut apopleksi over en periode på otte måneder (n=502). De væsentligste eksklusionskriterier fra den nordamerikanske undersøgelse af trombolyse ved akut iskæmisk apopleksi blev appliceret på den danske patientpopulation. Antallet af patienter, der ville kunne opnå gavnlig effekt af trombolyse blev beregnet på grundlag af resultatet fra den nordamerikanske undersøgelse, der rapporterede en 32% relativ forøgelse af antallet af patienter med fuld restitution.

Resultater: 39 (8%) ville kunne komme i betragtning til trombolysebehandling. Af disse ville 13 (3%) dø som følge af apopleksien, mens 11 spontant ville få fuld restitution. Af de resterende 15 patienter ville tre patienter (0,6%) få gavn af trombolysebehandling. I den ideelle situation, at alle patienter ankom tilstrækkelig tidligt, ville 11 (2,2%) kunne få gavn behandlingen.

Diskussion: Denne undersøgelse viser, at kun en ganske beskeden andel af apopleksipatienterne vil kunne få gavn af trombolyse. Resultatet er helt på linje med praktiske erfaringer fra USA. Trombolysebehandling i Danmark ville kræve en væsentlig omstrukturering af apopleksibehandlingen og kun gavne yderst få patienter.

Det har vist sig muligt at opløse hjerneblodpropper. I en randomiseret amerikansk undersøgelse blev rekombinant vævsplasminogenaktivator (Actilyse) givet til udvalgte patienter med iskæmisk apopleksi inden for tre timer efter debut (1). Behandlingen viste sig at øge patienternes chance for at blive udskrevet uden eller med kun minimalt neurologisk deficit med 32% (95% konfidensinterval [CI] 1%-70%). Effekten har ganske vist ikke kunnet dokumenteres i tre andre placebokontrollerede undersøgelser (2-4), men i en Cochrane-metaanalyse, hvor alle tilgængelige data er samlet, kom man til det resultat, at den samlede risiko for at dø eller blive udskrevet svært invalideret reduceres signifikant af behandling med Actilyse (odds ratio 0,58) (5). Behandlingen er imidlertid ikke ufarlig. I samme Cochrane-analyse konkluderes nemlig, at risikoen for at dø af hjerneblodproppen, isoleret set, øges signifikant (odds ratio 1,11), ligesom risikoen for at forvandle et iskæmisk infarkt til en hæmoragi også øges væsentligt. Vi står således med en behandling, der samtidig med at den virker, også udsætter patienten for en betydelig risiko.

Behandling med Actilyse på indikationen akut iskæmisk apopleksi er godkendt i USA, Canada og med visse restriktioner i Tyskland. Behandlingen er søgt indført i flere andre europæiske lande, deriblandt Danmark, men den har endnu ikke opnået officielle nationale sundhedsmyndigheders godkendelse. Foruden erfaring og ekspertviden kræver behandlingen et akut beredskab, der vil være ressourcekrævende. Da behandlingen kun kan gives inden for de første tre timer efter apopleksien, er forudsætningen for at komme i betragtning til behandling derfor, at man indlægges inden for minimum to timer efter apopleksien. Derfor er det a priori kun en lille del af apopleksipopulationen, der vil kunne få gavn af behandlingen. I USA, hvor behandlingen indgår som rutine, har det vist sig, at kun omkring 6% af alle indlagte patienter med hjerneblodpropper kommer i betragtning til behandlingen, således at man må forvente, at kun omkring 1-2% af den samlede apopleksipopulation vil profitere af behandlingen (6).

For at vurdere, om behandlingen eventuelt skulle indføres i Danmark, har vi fundet det af værdi at undersøge, hvor stor en procentdel af apopleksipatienterne der aktuelt kunne tænkes at profitere af behandlingen. Resultatet af en sådan undersøgelse kunne herefter indgå som element i overvejelser før behandlingens eventuelle officielle godkendelse.

Materiale og metode

Undersøgelsen er prospektiv og omfatter alle patienter med apopleksi, som blev indlagt i en 8-måneders-periode på Amtssygehuset i Gentofte. Sygehusets optageområde er veldefineret, med et befolkningsunderlag på 283.000. Amtssygehuset i Gentofte er det eneste hospital i området, hvor patienter med apopleksi indlægges. Alle patienter er vurderet af læger fra sygehusets neurologiske afdeling og indlægges som hovedregel på afdelingens apopleksiafsnit. Kun i tilfælde af markant overbelægning på apopleksiafsnittet behandles patienterne på sygehusets intern medicinske afdelinger. Alle patienterne (inkl. patienter indlagt på intern medicinske afdelinger) er blevet vurderet inden for tre døgn af samme læge (BHR). Patienterne eller deres pårørende (i de tilfælde hvor patienten ikke har kunnet medvirke) har alle gennemgået et systematiseret interview og patienten en neurologisk undersøgelse med fastlæggelse af apopleksiens sværhedsgrad ved hjælp af Scandinavian Stroke Scale (SSS) (7). Der er desuden taget blodprøver efter et fastlagt skema samt foretaget ekg og CT. Interviewet er foretaget med specielt henblik på risikofaktorer, social status og fastlæggelse af tid fra apopleksidebut til ankomsten til hospitalet. Kun patienter, hos hvem man med sikkerhed kunne afgøre, om de var indlagt inden for to timer efter apopleksien, er blevet bedømt som værende mulige kandidater til trombolysebehandling. Ved hjælp af det Centrale Personregister er patienter, der er døde inden for tre måneder efter apopleksien, identificeret.

Apopleksi er defineret i henhold til WHO's definition (8). Undersøgelsen er anmeldt til Den Videnskabsetiske Komité for Københavns Amt og godkendt af Registertilsynet.

Til grund for at vurdere, om hver enkelt patient kunne have været kandidat til trombolysebehandling, er benyttet kriterierne (med enkelte modifikationer som anført nedenfor) fra den amerikanske NINDS-undersøgelse (1) - de kriterier der aktuelt også anvendes ved udvælgelse af patienter til trombolysebehandling i USA. Derfor ekskluderedes følgende patienter:

• Patienter indlagt mere end to timer efter apopleksien, således at der var tid til at foretage neurologisk undersøgelse, indhente informeret samtykke, analysere diverse blodprøver samt foretage CT.

• Patienter med lette apopleksier. Da vi i vor undersøgelse har anvendt SSS (7) som mål for apopleksiens sværhedsgrad, mens man i NINDS-undersøgelsen benyttede NIH Stroke Scale (9), har vi valgt at benytte ECASS II-undersøgelsen (4) som rettesnor. Her eksluderes alle patienter med e n SSS-score større end 50.

• Systolisk blodtryk >185 mmHg.

• Diastolisk blodtryk >110 mmHg.

• Intracerebral blødning.

• Krampeanfald inden for de første to timer.

• Patienter i antikoagulationsbehandling.

• Trombocyttal <100.

• Apopleksi inden for de sidste tre måneder.

• Blodsukker <2,7 mmol/l eller >22,2 mmol/l.

• Aktiveret partiel tromboplastintid >48 sekunder.

De patienter, der er tilbage efter ovenstående eksklusion, er defineret som de patienter, der er kandidater til trombolyse (target- population). For at udregne det antal patienter, der kunne have gavn af trombolyse, skal patienter i target- populationen, der alligevel døde, fratrækkes, idet trombolyse i NINDS-undersøgelsen ikke påvirkede mortaliteten. Til sidst fratrækkes også de patienter, der alligevel opnåede fuldstændig remission, idet de heller ikke ville have haft gavn af trombolysen. Da der ikke foreligger funktionel score på vore patienter tre og seks måneder efter apopleksien, kendes dette tal ikke, men det kan estimeres ved at benytte data fra Copenhagen Stroke Study, hvoraf det fremgår, at 27% af target- populationen spontant ville have opnået fuld remission (10). Dette tal må anses for også at være gældende for Gentoftepopulationen, idet den bedre prognose, der er observeret for apopleksipatienter de senere år, snarere skyldes, at flere svært ramte overlever/undgår komplikationer, end at flere lettere/moderat ramte opnår fuld remission. Antallet af patienter, der ville have haft effekt af trombolysebehandling, kan herefter udregnes som 0,27×target- populationen× 0,32, idet NINDS-undersøgelsen viste, at trombolysebehandling gav anledning til 32% relativ forøgelse af antallet af patienter med fuld remission.

Resultater

I alt 502 patienter blev indlagt i 8-måneders-perioden. Gennemsnitsalderen var 74 år, og kvinderne udgjorde 50,8%. Tidsfaktoren var den altovervejende årsag til, at patienterne ikke ville have kunnet komme i betragtning til trombolyse, idet kun 160 patienter (32%) med sikkerhed ankom inden for to timer efter apopleksien. Betydningen af andre grunde til eksklusion fremgår af Fig. 1 . Niogtredive patienter (8%) ville kunne komme i betragtning til behandling (target- population). Gennemsnitsalderen for disse patienter var 76 år; otte patienter (21% af target- populationen) var 85 år eller derover. Kun tre (0,6%) ville kunne forventes at profitere af behandlingen beregnet som 0,27× 39× 0,32=3 (95% CI 1-7) eller 0,6% (95% CI 0,2%-1,4%).

Figuren illustrerer også den tænkte situation, at alle 502 patienter ankom inden for to timer. I den situation er det apopleksiens sværhedsgrad og blodtrykket, der er de væsentligste årsager til eksklusion. Kom alle patienter inden for to timer, ville 123 patienter (25%) være kommet i betragtning (target- population). Gennemsnitsalderen for disse patienter var 76 år; 28 patienter (23% af target- populationen) var 85 år eller derover. Kun 11 patienter (2,2%) ville kunne forventes at profitere af behandlingen beregnet som 0,27× 123× 0,32 =11 (95% CI 1-23) eller 2,2% (95% CI 0,2%-4,6%).

Diskussion

Anvendelse af amerikanske udvælgelseskriterier for patienter til trombolysebehandling på en uselekteret dansk apopleksipopulation viser, at man kun kan forvente sig, at 1% af apopleksipopulationen vil kunne profitere af behandlingen. Target- populationen udgjorde 8% i vores undersøgelse, altså lidt mere end der rapporteres fra USA (6). Til trods for, at hurtig indlæggelse i Danmark ikke får konsekvenser i form af trombolysebehandling, reagerer man altså lidt hurtigere i Danmark, hvis man rammes af apopleksi. Trombolyse vil således umiddelbart kunne indføres i Danmark med mindst de samme resultater som i øjeblikket opnås i USA. Spørgsmålet er imidlertid, om gevinsten ved trombolysebehandling kan forventes at stå mål med indsatsen, og om man kunne opnå samme - eller bedre - resultater ved satsning på andre områder.

Trombolysebehandling fordrer et meget højt akut beredskab. En erfaren neurolog skal umiddelbart kunne være til stede, når patienten indlægges, og en lige så erfaren neuroradiolog skal også kunne være til stede her og nu. Patienterne skal overvåges nøje, således at man kan reagere prompte, hvis blødningskomplikationer - specielt intrakraniel blødning - skulle tilstøde. Derfor skal sygeplejepersonalet være særlig uddannet og have erfaring i at overvåge patienter, der er i trombolysebehandling, og derfor skal neurokirurgisk ekspertise være inden for rækkevidde. Derfor må trombolysebehandling af patienter med apopleksi kun forventes at kunne blive en realitet i universitetshospitaler med neurologisk tilstedeværelsesvagt og med et velbemandet neuroradiologisk afsnit. Derfor vil trombolysebehandling selv under optimale omstændigheder kun komme til at gavne få promille af den danske apopleksipopulation. Og ifald den tænkte situation skulle indtræde, at alle med apopleksi ankom inden for to timer efter apopleksien, viser vor undersøgelse, at næppe flere end ganske få procent kan forventes at profitere.

Hurtig indlæggelse til overvågning, behandling og rehabilitering på apopleksiafsnit har imidlertid revolutioneret apopleksibehandlingen. Behandling på apopleksiafsnit har givet anledning til en drastisk reduktion i risikoen for at dø eller komme på plejehjem (11, 12). Alle apopleksipatienter profiterer af behandlingen, gamle som unge, kvinder og mænd og patienter med svære såvel som lette apopleksier (13). Selv om der efterhånden er apopleksiafsnit i de fleste danske amter, er kapaciteten endnu ikke tilstrækkelig til at imødekomme behovet. Effekten af akutte afsnit med en indlæggelsesvarighed på mindre end én uge mangler endnu dokumentation. Hertil kommer, at bemandingen på de fleste apopleksiafsnit er langt fra at være optimal.

I betragtning af, at der stadig hersker usikkerhed om indikationsområdet for trombolyse til patienter med apopleksi, og at den samlede gevinst under alle omstændigheder vil være meget lille, bør man nøje overveje, om ressourcerne på apopleksiområdet ikke er bedre anvendt på udbygning og optimering af allerede eksisterende apopleksiafsnit.

Summary

Thrombolysis in stroke: How big is the target group and how many benefit?

Ugeskr Læger 2002; 164: 3855-8.

Introduction: At present it is possible to dissolve cerebral blood clots with thrombolysis. This is a standard treatment in the USA and Canada for early onset ischaemic strokes within three hours of the stroke. Acceptance of thrombolysis is based on a single clinical trial. However, three other clinical trials have cast doubt on the benefit of the treatment and it has not yet been approved in Denmark and other countries. We sought to investigate the possible impact of thrombolysis in an unselected Danish st roke population.

Material and methods: This prospective study examined 502 unselected patients with acute stroke admitted over a period of eight months. The most important exclusion criteria from the North American trial with thrombolysis for acute ischaemic stroke were applied on the Danish cohort. The number of patients who might benefit from thrombolytic therapy was estimated from the North American trial, which reported a 32% relative increase in patients who would fully recover.

Results: Thirty-nine (8%) would be eligible for thrombolytic therapy. Thirteen patients (3%) would die, irrespective of treatment, and 11 patients (2%) would fully recover spontaneously. Three patients (0.6%) would benefit from thrombolytic therapy. In the ideal situation - all patients admitted in due time - 11 patients (2.2%) would have benefited.

Conclusion: Our study shows that few stroke patients would benefit from thrombolysis. The result is very well in line with the clinical experiences reported from the USA. Introduction of thrombolysis in Denmark to benefit the few would require extensive reorganisation of stroke care.

Lars Peter Kammersgaard, neurologisk afdeling, Amtssygehuset i Gentofte, DK-2900 Hellerup. E-mail: kammersgaard@dadlnet.dk

Antaget den 11. februar 2002.

Amtssygehuset i Gentofte, neurologisk afdeling, apopleksiafsnittet.