Trombose i koronarstent ved behandling med clopidogrel og protonpumpeinhibitorer

Der foretages ca. 10.000 ballonudvidelser med stentimplantation (PCI) årligt i Danmark. Samtidig behandling med clopidogrel (CLO) og en protonpumpeinhibitor (PPI) efter PCI er under mistanke for at medføre øget risiko for stenttrombose.

Koronare stents er intrakoronare fremmedlegemer, og de er derfor som udgangspunkt trombogene (Figur 1 ). Med henblik på at reducere forekomsten af stenttrombose anbefales dobbelt pladehæmmerbehandling med acetylsalicylsyre (ASA) livslangt og CLO (ofte i op til 12 måneder) efter PCI [1]. Samtidig behandling med PPI anbefales til patienter med øget risiko for øvre gastrointestinal blødning [2].

Imidlertid er CLO et prodrug, som aktiveres gennem hepatisk metabolisering. Denne aktivering er under mistanke for at kunne hæmmes i klinisk betydende omfang af PPI'ernes samtidige metabolisering i det samme hepatiske enzymsystem.

I Danmark var der i 2008 i alt 32.027 personer, som var i behandling med CLO, mens 414.583 personer på et tidspunkt i løbet af 2008 var i behandling med en af de fem PPI'er [3].

Clopidogrel

CLO er en adenosindifosfat (ADP)-receptorantagonist, der selektivt hæmmer bindingen af ADP til P2Y12 -receptoren på trombocyttens overflade, hvorved trombocytaggregationen forhindres. CLO er et prodrug, der via leverens cytochrom P450-isoenzym omdannes til hovedmetabolitten, der er inaktiv (ca. 85%), og til den aktive metabolit, et thiolderivat (ca. 15%). Det er mængden af den aktive metabolit, der giver den antitrombotiske effekt [4].

Protonpumpeinhibitorer

De fem PPI'er, der markedsføres i Danmark (lansoprazol, esomeprazol, omeprazol, pantoprazol og rabeprazol), er alle prodrugs, der i leveren omdannes via cytochrom P450-isoenzymer til deres aktive metabolit, et sulfenamid, der hæmmer enzymet H+ /K+ -adenosintrifosfatase, som pumper H+ -ioner ud af parietalcellerne i fundus ventriculi. Såvel farmakokinetisk som farmakodynamisk er der forskel på de fem PPI'er, men de er med hensyn til den syrehæmmende effekt ligeværdige i ækvipotente doser [5].

Samtidig behandling med clopidogrel og protonpumpeinhibitorer

Ved en systematisk litteratursøgning i PubMed-databasen med søgeordene »Clopidogrel AND Proton Pump Inhibitor« med efterfølgende manuel gennemgang af artiklernes referencer i begyndelsen af marts 2010 blev der fundet i alt 126 referencer, heraf 110 engelsksprogede. Der fandtes ingen Cohcraneanalyse af dette emne.

Allerede i 2006 kom den første advarsel om en mulig interaktion mellem CLO og en PPI (omeprazol) [6]. Det efterfølgende dobbeltblindede og placebokontrollerede omeprazole copidogrel aspirin (OCLA)-studies resultater viste, at omeprazol (OME) signifikant reducerer CLO's trombocythæmmende effekt målt in vitro ved platelet reactivity index (PRI). I studiet analyserede man 124 patienter, der i forbindelse med PCI blev randomiseret til enten 20 mg OME eller placebo i de første syv dage efter PCI. Studiets resultater viste en signifikant forskel mellem grupperne (PRI i placebogruppen var 39,8% versus 51,4% i OME-gruppen (p < 0,0001)) efter syv dages behandling. Det er imidlertid væsentligt at notere, at OCLA-studiet er uden kliniske endepunkter og således ikke besvarer spørgsmålet om observationernes kliniske relevans [7].

I det efterfølgende Medco Outcomes -databasestudie med 14.383 patienter, der alle i forbindelse med PCI med stentimplantation havde fået CLO i et år, påviste man, at gruppen, der havde fået CLO i kombination med PPI, havde 32,5% risiko for det kombinerede endepunkt (akut myokardieinfarkt (AMI), koronar bypassoperation, apoplexia cerebri eller angina pectoris), mens der var en risiko på 21,2% i gruppen uden samtidig PPI-behandling (justeret oddsratio (OR) 1,79, 95% konfidensinterval (KI) 1,62-1,97). Studiet er imidlertid kun publiceret som abstrakt [8]. I et næsten samtidigt kohortestudium, der omfattede 8.205 patienter, påviste man ligeledes en øget risiko for død eller genindlæggelse med akut koronart syndrom (AKS) ved kombinationsbehandling med CLO og PPI. I den observerede population fik i alt 5.244 patienter en PPI sammen med CLO, mens 2.961 patienter ikke blev behandlet med samtidig PPI. Gruppen af patienter, der var i kombinationsbehandling, havde en 25% højere risiko for død eller genindlæggelse med AKS end patienter, der udelukkende var i behandling med CLO (justeret OR 1,25, 95% KI 1,11-1,41) [9].

I et canadisk nested case-control -studium, i hvilket populationen blev fundet ved hjælp af receptdatabasen i Ontario Public Drug Program, blev 13.636 patienter, som var > 66 år og indløste recept på CLO inden for tre dage efter AMI, fulgt med henblik på forekomst af død eller AMI inden for 90 dage efter udskrivelsen. Forfatterne konkluderede, at der var en signifikant øget risiko for død eller AMI ved samtidig brug af PPI og CLO (justeret OR 1,27; 95% KI 1,03-1,57), mens de i en sekundær stratificeret analyse fandt, at til forskel fra de øvrige PPI'er var pantoprazol ikke associeret med en øget risiko [10].

I januar 2009 udsendte The U.S. Food And Drug Administration (FDA) herefter en advarsel om en mulig interaktion mellem CLO og PPI. Man anbefalede fortsat at behandle med CLO som hidtil, men det blev også anbefalet at udvise forsigtighed ved samtidig PPI-behandling. Endvidere oplyste FDA, at de sammen med producenterne af CLO arbejder på studier, der kan belyse PPI's effekt på CLO's antitrombotiske virkning [11]. Lignende anbefalinger om at udvise forsigtighed fulgte i maj 2009 fra European Medicines Agency og i juni 2009 fra Institut for Rationel Farmakoterapi [12, 13].

For nylig blev der publiceret en post hoc-analyse af PRINCIPLE-TIMI 44-studiet og TRITON-TIMI 38-studiet. I begge disse studier blev patienterne randomiseret til dobbeltblindet behandling med CLO eller prasugrel (PRA), mens evt. samtidig behandling med PPI blev påbegyndt, når den behandlende læge skønnede, at det var hensigtsmæssigt, hvilket blev registreret prospektivt. I TRITON-TIMI 38 blev 13.608 AKS-patienter, der skulle have implanteret koronare stents, randomiseret til enten PRA (n = 6.813) eller CLO (n = 6.795) samtidigt med, at de var i behandling med ASA. Blandt disse patienter var 33% (n = 4.529) i behandling med PPI på randomiseringstidspunktet. I dette studie kunne der imidlertid ikke på-vises en sammenhæng mellem samtidig behandling med PPI og de primære endepunkter (kardiovaskulær død, AMI eller apopleksi) for hverken CLO (justeret hazard ratio (HR) 0,94, 95% KI 0,80-1,11) eller PRA (HR 1,00, 95% KI 0,84-1,20). I forhold til de primære endepunkter fandt man ingen forskel imellem de forskellige PPI'er. I det lille dobbeltblindede cross-over-studie, PRINCIPLE-TIMI 44, blev 201 patienter, der skulle have foretaget PCI, randomiseret til PRA (n = 102) eller CLO (n = 99) uafhængigt af igangværende PPI-behandling. Der var samme in vitro-inhibition of platelet aggregation (IPA) i gruppen af patienter, der var i behandling med PPI, som i gruppen af patienter, der ikke modtog PPI-behandling før randomiseringen. Efter 15 dages behandling med 150 mg CLO dagligt, var der en tendens til lavere IPA, men resultatet var ikke statistisk signifikant (p = 0,06). Den samlede konklusion på post hoc-analysen af PRINCIPLE-TIMI 44 og TRITON-TIMI 38 er, at der ikke er fundet en øget risiko for et forringet behandlingsresultat ved samtidig brug af CLO og PPI [14].

Det til dato eneste større placebokontroller-ede og randomiserede studie til påvisning af en eventuel negativ virkning af OME på CLO-behandling (COGENT) blev desværre stoppet før tid, da det sponsorerende firma gik konkurs midt i studiet. Der nåede imidlertid at blive randomiseret 3.627 ud af de planlagte 5.000 patienter. De foreliggende data med en gennemsnitlig opfølgningstid på 133 dage viser ingen forskel på de kardiovaskulære endepunkter, men som forventet sås en signifikant reduktion i forekomsten af gastrointestinale blødninger ved PPI-behandling [15].

I en endnu ikke publiceret metaanalyse af 23 studier med i alt 93.278 patienter kunne man ikke påvise en øget kardiovaskulær risiko ved PPI-behandling [16].

Herudover er der publiceret enkelte studier over de seneste måneder, i hvilke man heller ikke finder øget risiko ved samtidig brug af CLO og PPI målt på kliniske endepunkter [17, 18]. Se i øvrigt Tabel 1 .

Sammenfatning

Der er god evidens for, at samtidig behandling med en PPI nedsætter CLO's hæmmende effekt på trombocytaggregationen in vitro. Den klinisk betydning heraf er imidlertid fortsat uafklaret, da der foreligger modstridende og inkonsistente resultater fra de kliniske undersøgelser, der til dato er gennemført, herunder med hensyn til en eventuel forskel på risikoen ved behandling med de fem forskellige PPI'er. Flere af de undersøgelser, i hvilke man har påvist en negativ effekt af samtidig behandling med CLO og PPI, er retrospektive opgørelser, og de er således ikke randomiserede kliniske undersøgelser. Det eneste større prospektivt gennemførte, dobbeltblindede og placebokontrollerede studie til dato blev af økonomiske årsager afbrudt præmaturt, men de indsamlede data, som er af et ikke ubetydeligt omfang med > 3.500 randomiserede patienter og en gennemsnitlig observationstid på > 4 måneder bekræftede den gastroprotektive effekt af OME, men ikke den mistænkte negative kardiovaskulære interaktion ved samtidig behandling med CLO og OME.

Konklusion

Samtidig behandling med PPI nedsætter effekten af CLO in vitro og muligvis tillige in vivo. Imidlertid foreligger der ikke tilstrækkelig evidens fra klinisk randomiserede studier til, at man kan påvise en øget risiko for stenttrombose ved kombinationsbehandling med CLO og PPI efter PCI. Kun med et større prospektivt gennemført, randomiseret og placebokontrolleret forsøg, der er dobbeltblindet, vil man endeligt kunne af- eller bekræfte mistanken om en negativ PPI-effekt og dermed vise, hvorvidt der er forskel i forekomsten af stenttrombose ved de forskellige kombinationsbehandlinger med CLO og en PPI.

Svend Eggert Jensen, Kardiologisk Afdeling S, Århus Universitetshospital, Aalborg Sygehus, 9000 Aalborg. E-mail: svend.eggert.jensen@rn.dk

Antaget: 20. maj 2010

Først på nettet: 27. september 2010

Interessekonflikter: ingen

1. www.cardio.dk (26. april 2010).
2. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol 2008;52:1502-17.
3. www.medstat.dk (26. april 2010).
4. Produktresume for clopidogrel, 8. januar 2010. www.produktresume.dk (jan 2010).
5. Rationel Farmakoterapi nr. 6 juni 2002
6. Gilard M, Arnaud B, Le Gal G et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin. J Thromb Haemost 2006;4:2508-9.
7. Gilard M, Arnaud B, Cornily JC et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) Study. J Am Coll Cardiol 2008:51:256-60.
8. Aubert RE, Epstein RS, Teagarden JR et al. Abstract 3998: Proton pump inhibitors' effect on clopidogrel effectiveness: The clopidogrel medco outcomes study. Circulation 2008;118:S_815.
9. Ho PM, Maddox TM, Wang L et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA 2009;301:937-44.
10. Juurlink DN, Gomes T, Ko DT et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009;180:713-8.
11. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforP… (26. april 2010).
12. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Plavix/32895609en.pdf. (26. april 2010).
13. www.irf.dk (26. april 2010).
14. O`Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet 2009;374:989-97.
15. Bhatt DL, Cryer B, Contant CF et al. COGENT: a prospective, randomized, placebo-controlled trial of omeprazole in patients receiving aspirin and clopidogrel. Transvascular Cardiovascular Therapeutics Annual Meeting , September 2009.
16. Kwok CS, Loke YK. Meta-analysis: Effects of proton pump inhibitors on cardiovascular events and mortality in patients receiving clopidogrel. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:810-23.
17. Cuisset T, Frere C, Quilici J et al. Comparison of omeprazole and pantoprazole influence on a high 150-mg clopidogrel maintenance dose. The PACA (Proton Pump Inhibitors and Clopid ogrel Association) prospective randomized study. J Am Coll Cardiol 2009;54:1149-53.
18. Rassen JA, Choudry NK, Avorn J et al. Cardiovascular outcomes and mortality in patients using clopidogrel with proton pump inhibitors after percutaneous coronary intervention or acute coronary syndrome. Circulation 2009;120:2322-9.