Tyndtarmstransplantation

Tarmsvigt (intestinal failure ) er en sjælden tilstand, som de fleste klinikere kun vil opleve et fåtal af gange - eller måske slet ikke - i deres karriere. I forhold til andre organer (lever, hjerte, nyrer, lunger) er tarmen et relativt robust organ, som sjældent svigter i en sådan grad, at det bliver livstruende for patienten. Tarmen har primært to vitale funktioner, nemlig at absorbere vand og elektrolytter for at opretholde kroppens væske- og elektrolytbalance og at absorbere fødens kalorier for at opretholde de energikrævende metaboliske funktioner. Patienter med alvorligt tarmsvigt dør således af dehydrering eller underernæring, hvilket var reglen, før (hjemme)parenteral ernæring blev introduceret af en række entusiastiske læger i starten af 1970'erne med danske Stig Jarnum blandt de allerførste pionerer. I Danmark har der nu i over 30 år været tradition for at centralisere behandlingen af de relativt få patienter, der årlig får tarmsvigt.

Den hyppigste årsag til tarmsvigt er korttarmssyndromet (ca. 80%). Andre årsager er intestinal pseudoobstruktion forårsaget af sygdomme, som rammer tarmens motilitet, og en række sjældne former for svær malabsorption (f.eks. refraktær sprue). Patienter med korttarmssyndrom, der har behov for parenteral ernæring, mangler stort set altid størstedelen af ileum og har typisk mindre end 50-150 cm tilbageværende jejunum i funktion, afhængigt af om tarmen ender i en jejunostomi eller er i kontinuitet med en hel eller delvis bevaret colon. Tyktarmens absorption af vand, salt og energi og måske også betydning for tarmens adaptationsevne kan være helt afgørende for en korttarmspatient. Læsioner i den tilbageværende tarm (f.eks. efter Crohns sygdom eller stråleskader) gør endvidere korrelationen mellem tyndtarmslængde og tarmfunktion noget uforudsigelig [1]. Bestemmelse af tarmens absorption af vand og kalorier er bedste mål for tarmsvigtets grad, for hvorvidt der er behov for parenteral ernæring, og for hvilke mængder af parenteralt vand og salt og/eller kalorier patienten bør have tilført [2].

De hyppigste årsager til korttarmssyndrom er kirurgiske resektioner for Crohns sygdom, tarmiskæmi efter arterielle og venøse tromboser, cancerkirurgi, volvulus, stråleenteritter og uheldige kirurgiske forløb [3]. Mange korttarmssyndromer er dog temporære. Abdominalkirurgiske forløb kan have nødvendiggjort aflastende indgreb, der har resulteret i, at patienten må nøjes med et kort fungerende tarmsegment i en periode, men hvor distale, udshuntede tarmafsnit fortsat er bevaret. Hos disse patienter kan tarmkontinuiteten i en senere og rolig fase ofte reetableres ved en eller flere efterfølgende operationer, og tarmfunktionen kan derved genetableres i et tilstrækkeligt omfang til, at patienten atter kan trappes ud af den parenterale ernæring.

En gruppe af patienterne har imidlertid så lidt bevaret tarm, at de ender med at have et længerevarende eller permanent tarmsvigt og har behov for parenteral ernæring for en årrække eller livet ud. I Danmark er der p.t. ca. 120 patienter, som modtager denne behandling i hjemmet. Ca. 20 er tilknyttet Medicinsk-gastroenterologisk Afdeling, Aalborg Sygehus, og ca. 100 er tilknyttet Medicinsk-gastroenterologisk Afdeling på Rigshospitalet. Antallet af hjemmeparenteralt ernærede patienter har været jævnt stigende siden starten i 1970 og er de seneste ca. 12 år blevet firedoblet i Danmark [3]. Forekomsten er således 20-25 pr. mio. i Danmark, hvilket er 5-10 gange højere end i de fleste andre europæiske lande, hvor behandling af tarmsvigt fortsat synes at være i sin vorden i flere regioner. Omvendt er behandlingen af tarmsvigt hos børn relativt uetableret i Danmark i modsætning til f.eks. i Sverige og Frankrig (Paris). Mulighederne for at overleve et tarmsvigt har således fortsat et regionalt præg. Det er endvidere afgørende, at abdominalkirurger, der ikke sjældent i en sen nattetime skal tage beslutninger vedrørende ekstensive tarmresektioner, er orienteret om, at behandlingstilbuddet eksisterer. Det forholder sig i dag således, at en hvilken som helst og også særdeles ekstensiv tarmresektion (der resulterer i f.eks. en duodenostomi) på ingen måde er ensbetydende med, at patienten ikke kan overleve i årevis med parenteral ernæring. Alle former for tarmsvigt, uanset sværhedsgrad, kan behandles og oftest med godt resultat, dersom der ikke foreligger ekstraintestinale grunde til, at patienten ikke vil kunne overleve. En parallel til en for de fleste mere kendt problemstilling er nyresvigt og dialysebehandling, hvor det længe har været naturligt, at behandle aktivt i det omfang, der ikke er konkurrerende årsager, der hindrer dette.

Tyndtarmstransplantation retter sig mod patienter med vedvarende tarmsvigt og et livslangt forløb med hjemmepar-enteral ernæring. Formålet er at trappe patienten ud af denne kostbare og tidskrævende behandling, som forudsætter, at et permanent kateter placeres i vena cava/højre atrie, med tilhørende komplikationer og en reduktion i livskvalitet på niveau med den, patienter i dialyse må tolerere [4].

Transplantationer af tyndtarme fik først et seriøst indhold i årene omkring 1990 og har efterfølgende fortsat været en halveksperimentel behandling, som primært er udviklet i USA, og som nu er nået et stadie, hvor de amerikanske myndigheder har godkendt behandlingen til de få patienter, der er belastet med en høj mortalitet [5]. Det er vigtigt at erkende, at korttarmspatienter sjældent dør af de komplikationer, som er direkte relateret til selve behandlingen med parenteral ernæring, men derimod af ekstraintestinale tilstande, som kan have sammenhæng med den grundlæggende (tarm)sygdom. For eksempel vil patienter med iskæmisk tarmsygdom ofte være ældre mennesker med generaliseret arteriosklerose og tilsvarende øget mortalitet. Patienter med korttarmssyndrom efter cancerkirurgi vil primært dø af cancersygdommens recidiv og ikke af behandlingen af korttarmssyndromet eller blot have en aldersbetinget forøget mortalitet. Patienter med en god prognose vil således typisk være yngre korttarmspatienter med ikkelivsforkortende sygdomme, såsom Crohns sygdom, hvor vi har eksempler på 30 års overlevelse i hjemmeparenteral ernæring.

De patienter, der kunne have glæde af at få en transplantation, vil derfor primært være langtidsoverlevere, idet en transplantation naturligvis ikke vil kunne hindre, at en patient med f.eks. mesenterialtrombose rammes af et fatalt hjerteinfarkt, eller at en cancerpatient dør af et recidiv. Det ender derfor med at blive tarmtransplantationsbehandlingens dilemma, at kandidaterne skal findes blandt patienterne med den bedste livsprognose. Mortaliteten, der er direkte relateret til behandlingen med hjemmeparenteral ernæring, kan ved centralisering nedbringes til 1% årligt [3]. Mortaliteten efter tarmtransplantation er på ca. 50% efter fem år. Transplantation er derfor foreløbig forbeholdt de få korttarmspatienter, som får livstruende komplikationer til den parenterale ernæring, primært i form af leversvigt [3, 5].

Ætiologien bag den progredierende leversygdom hos patienter i parenteral ernæring er fortsat ukendt, men det er interessant og klinisk betydningsfuldt, at patienter, der modtager en isoleret tyndtarmsgraft, inden leversygdommen når et irreversibelt stadie, og som genvinder deres tarmfunktion og derfor ophører med parenteral ernæring, opnår en bedring i leverfunktionen og derfor ikke nødvendigvis behøver en samtidig medtransplantation af leveren [5]. Vores egen erfaring er imidlertid, at man i en voksen population af hjemmeparente-ralt ernærede patienter kan holde problemerne med dødeligt forløbende leversvigt nede på under en patient hvert andet år hos en gruppe af ca. 100 patienter [3]. Herefter vil andre forhold forårsage, at måske kun halvdelen vil kunne få en transplantation. Siden Sundhedsstyrelsen åbnede for at tarmtransplantationer kunne indføres i Danmark for 12 år siden, er der endnu ikke foretaget transplantationer på danske patienter. I praksis er kun tre patienter blevet tilbudt denne behandling, og ingen i de seneste fem år. En afslog tilbuddet, en døde inden tilbuddet blev effektueret, og hos en måtte tilbuddet revurderes.

Siden 1990 har der været afholdt tarmtransplantationsmøder hvert andet år, og man startede tidligt et verdensregister, som dokumenterer den globale erfaring med tarmtransplan-tation. Særlig interesserede henvises til registrets hjemmeside www.intestinaltransplant.org. Registeret indeholder alle kendte transplantationer siden april 1985 og foreløbig frem til den 31. maj 2001. Der er i denne periode foretaget 696 transplantationer på 651 patienter, hvoraf 335 fortsat var i live. Antallet af transplantationer var i 1990 ca. ti årligt, i 1995 ca. 50 årligt og har siden 1997 stabiliseret sig på et niveau omkring 90 transplantationer årligt, primært foretaget i USA. I maj 2001 havde 26 centre foretaget transplantation på en eller flere patienter, og kun tre centre, alle amerikanske, havde foretaget transplantation på mere end 50 patienter. 61% var børn under 16 år. Tarmtransplantationerne opdeles i tre grupper, afhængig af om leveren eller flere andre abdominale organer, f.eks. pancreas, ventrikel og duodenum, medtransplanteres: 42% var isolerede tyndtarmstransplantationer, 45% var kombinerede tyndtarms- og levertransplantationer, mens 14% var såkaldte multiviscerale transplantationer, hvor en større blok af intestinale organer, inkluderende tyndtarm, lever og ventrikel/pancreas/duodenum, medtransplanteres.

Et af de store transplantationsimmunologiske problemer for tarmen har været, at organismens immunologiske reaktion over for tarmtransplantatet er voldsommere, end man kender det fra nyrer, lever og hjerte, og man har måttet afvente udviklingen af mere potente immunosupprimerende farmaka. Cyklosporin har således vist sig at være mindre effektivt end det senere udviklede tacrolimus, som nu foretrækkes. Det faktum, at tarmen er et usterilt hulorgan, gør den efterfølgende sepsisproblematik yderst vanskelig hos disse svært immunosupprimerede patienter.

Hos 288 transplanterede patienter, som overlevede i mere end 6 mdr., rapporterede man fra registeret, at tarmfunktionen rent faktisk kun var reetableret uden parenteral ernæring hos 70%, 15% var fortsat i parenteral ernæring, og 15% havde fået graften fjernet. I alt 316 patienter døde, 162 på grund af sepsis.

Femårsgraftoverlevelsen var på ca. 20% før 1991, på ca. 30% i perioden 1991-1995 og på ca. 40% for transplantationer efter 1995. Patientoverlevelsen efter fem år er på 45-50% på centre med over ti transplantationer årligt, men er nede på kun ca. 30% på centre med mindre erfaring. Et- og toårsmortaliteten er højere ved de multiviscerale og de leverkombinerede tyndtarmstransplantationer end ved de isolerede tarmtransplantationer, men efter fem år er mortaliteten sammenlignelig for alle tre typer af transplantationer. Derimod er graftoverlevelsen identisk for alle tre transplantationstyper, og den på kort sigt øgede patientoverlevelse ved de isolerede tyndtarmstransplantationer må derfor tilskrives, at nogle af patienterne med isolerede tarmtransplantater lever videre i en kortere årrække efter, at tarmgraften er fjernet. For centre med mere end ti transplantationer årligt er resultaterne efter 1999, at etårsgraft-overlevelsen er på 60-65 % med en etårspatientoverlevelse på 60-75%.

Efter vores og andres mening bør transplantation foreløbig forbeholdes de få tilfælde, hvor behandlingen med parenteral ernæring resulterer i livstruende komplikationer, hvilket i praksis er progredierende leversvigt. Amerikanerne finder desuden indikation for at transplantere patienter med recidiverende tromboser og sepsis sekundært til det centralt beliggende kateter [5], idet de frygter, at yderligere tromboser ultimativt gør karadgang og dermed parenteral ernæring umulig, og at gentagne tilfælde af sepsis vil ende fatalt. Danske undersøgelser viser imidlertid, at femårsmortaliteten for sepsis (2%) og tromboser, der resulterer i totalt manglende karadgang (0%), er yderst beskeden [3].

For voksne patienter, der behandles fra centre, der opnår stor erfaring i medicinsk behandling af kronisk tarmsvigt gennem en centraliseret henvisningspraksis som den danske, vil det sjældent være indiceret at transplantere, som resultaterne præsenterer sig i øjeblikket. Fremskridt vil dog kunne resultere i, at transplantation bliver en ligeværdig eller engang i fremtiden måske endog den bedste behandling til patienter med tarmsvigt. Til den tid bliver den medicinske udfordring at bortvælge den fjerdedel af patienterne, som i løbet af fem år erfaringsmæssigt adapterer sig til at kunne udtrappes af den parenterale ernæring. Den fjerdedel, der på kort sigt (fem år) dør af grunde, der har sammenhæng med primærsygdom-men eller af andre årsager, som en tarmtransplantation vil være uden indflydelse på, bør formodentligt også afskrives som kandidater. Tilbage bliver den halvdel af de hjemmeparenteralt ernærede patienter, som er langtidsoverleverne, og som har en tilbageværende tarmfunktion, der er utilstrækkelig til, at de gennem adaptation eller medicinsk manipulation kan komme ud af parenteral ernæring [3]. Før indikationen for transplantation udvides til denne gruppe af patienter med en god livsprognose, skal transplantationsprognosen forbedres.

Per Brøbech Mortensen, Medicinsk-gastroenterologisk Afdeling CA-2121, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø.

Antaget den 7. november 2003.

H:S Rigshospitalet, Medicinsk-gastroenterologisk Afdeling CA-2121.

1. Nordgaard I, Hansen BS, Mortensen PB. Importance of colonic support for energy absorption as small bowel failure proceeds. Am J Clin Nutr 1996;64: 222-31.
2. Jeppesen PB, Mortensen PB. Intestinal failure defined by measurements of intestinal energy and wet weight absorption. Gut 2000;46:701-6.
3. Jeppesen PB, Staun M, Mortensen PB. Adult patients receiving home parenteral nutrition in Denmark from 1991 to 1996: who will benefit from intestinal transplantation? Scand J Gastroenterol 1998;33:839-46.
4. Jeppesen PB, Langholz E, Mortensen PB. The quality of life in patients receiv-ing home parenteral nutrition. Gut 1999;44:844-52.
5. American Gastroenterological Association Clinical Practice Committee. AGA technical review on short bowel syndrome and intestinal transplantation. Gastroenterology 2003;124:1111-34.