Type 1-diabetes mellitus-udvikling under kombinationsbehandling af kronisk hepatitis C med interferon-α og ribavirin

Kronisk hepatitis C behandles med en kombination af interferon-α (IFN-α) og ribavirin i 6-12 måneder. Cytokinet IFN-α har ved systemisk brug flere bivirkninger bl.a. granulocytopeni, trombocytopeni og påvirkning af thyroideafunktionen.

Ved udviklingen af type 1-diabetes mellitus (T1DM) er cytokiner og T-lymfocytter væsentlige effektormekanismer ved destruktionen af β-cellerne i Langerhans' øer [1].

Sygehistorie

En 52-årig mand, der var disponeret for T1DM, blev i august 2000 henvist til Hvidovre Hospital pga. kronisk hepatitis C. Paraklinisk fandt man transaminaseforhøjelse 212 U/l (reference: < 50 U/l), marginalt forhøjet amylase 375 U/l (ref: 70-300 U/l); positiv antistof mod hepatitis C virus (anti-HCV), og aktiv hepatitis C-virusreplikation med HCV-RNA på 4,1 mio. kopier/ml. Patienten var HbsAg-negativ. En leverbiopsi viste primær makronodulær cirrose med moderat aktivitet. De øvrige blodprøver, inklusive en undersøgelse for tyroideastimulerende hormon (TSH), tyroxin og trijodtyronin, viste normale forhold. Blodglukose og HbA1c blev ikke målt.

Patienten blev tilbudt behandling med IFN-α tre mega-units × 3 ugentlig og ribavirin 1.000 mg daglig. Seks måneder efter fik han T1DM med vægttab, hyperglykæmi (BS 30 mmol/l), ketonuri og C-peptid 223 pmol/l (reference: 200-700 pmol/l). Patienten blev sat i insulinbehandling. Serumprøver, der blev taget umiddelbart før starten på IFN-α-behandlingen, viste, at patienten var positiv 190,6 U/l (reference > 9,5 U/l) for den T1DM-associerede markør GAD-65, men negativ for insulinautoantistof (IAA) og ø-celle-antistof (ICA).

Efter 11,5 måneders behandling blev der konstateret hypertyrose med TSH < 0,03 mIU/l (0,40-4,0), frit T4 20,5 pmol/l (9,1-23,8) og frit T3 6,1 pmol/l (2,2-5,4). En tyroideascintigrafi viste homogen aktivitetsoptagelse i begge lapper i en ikkeforstørret kirtel. Tyroideaperoxidaseantistof var på 156 kIU/l (0-35) og TSH-receptor-antistof på 8,0 U/l (0,0-1,0 U/l). I maj 2002 var TSH fortsat supprimeret (< 0,03), men med normale perifere hormoner.

I november 2001 var patienten fortsat positiv for GAD-65, svagt positiv for ICA og negativ for IAA. Der blev foretaget human leukocytantigen (HLA)-typning, som viste homozygoti for DR3, en velkendt diabetesassocieret vævstype. Screening for perniciøs anæmi og Addisons sygdom med hhv. parietalcelleantistoffer og binyrebarkantistoffer var negativ.

Diskussion

3-14% af de patienter, der er i behandling med IFN-α, får autoimmun tyroidit, hypertyrose og/eller hypotyrose. En del remitterer spontant efter ophør af behandling med IFN-α. IFN-α's påvirkning af thyroidea er ikke kendt, en mulig mekanisme er via det perifere immunsystem og en IFN-α-inducet aktivering af lymfocytter, øget sekretion af IFN-γ, TNF og andre cytokiner og accentuering af en igangværende auto-immunproces [2]. Udviklingen af T1DM er stærkt sammenfaldende med en række HLA-klasse II-alleler (DQA1, DQB1 og DRB1). Risikoen for at få T1DM er 8% ved kendt T1DM-disposition. T1DM-udvikling under IFN-α-behandling er ved kendt HLA-type kun beskrevet i relation til diabetesassocierede vævstyper.

Antistoffer mod GAD anses for at være en tidlig markør for T1DM. På diagnosetidspunktet er mellem 75% og 90% af voksne diabetikerne positive for GAD-antistoffer i serum [3]. Frekvensen af GAD i serum fra førstegradsslægtninge er 6-8% Ikke alle GAD-positive individer får T1DM, men tilstedeværelsen af flere autoantistoffer øger risikoen for at få T1DM.

IFN-α er påvist i flere tilfælde under udvikling af T1DM. Øget ekspression af IFN-α er fundet i et autopsistudie af pancreata fra 37 patienter, der døde inden for seks måneder efter diabetesdebut. I tre pancreata fandtes residual-β-celler med øget ekspression af IFN-α. I frysesnit fra tre nydiagnosticerede og en tidligere diagnosticeret diabetiker fandt man ligeledes øget IFN-α-mRNA-ekspression som det eneste af ni testede cytokiner [4]. Øget ekspression af IFN-α er påvist i frysesnit fra pancreata fra nydiagnosticerede type 1-diabetikere [5].

En væsentlig begrænsning af holdepunkterne for IFN-α som udløsende årsag til T1DM er dog, at på diagnosetidspunktet er insulitisprocessen stort set løbet til ende med ca. 10% resterende β-celler i pancreas, så cytokinprofilen på dette tidspunkt afspejler ikke nødvendigvis den initiale proces. Det er muligt, at behandlingen med IFN-α har haft en præcipiterende virkning på udviklingen af T1DM. Men den genetiske dispositition, den aktuelle genotypning og den høje GAD-antistoftiter før initieringen af IFN-α-behandlingen tyder på, at patienten under alle omstændigheder ville have fået T1DM.

Korrespondance: Ulla Bjerre Christensen , Endokrinologisk Afdeling 541, H:S Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre. E-mail: ulbj@dadlnet.dk

Antaget: 23. oktober 2003

Interessekonflikter: Ingen angivet