Udredning af penicillinallergi

Introduktion: Vi beskriver fund og procedurer ved udredning for penicillinallergi på Dermatologisk Afdeling og Allergicentret, Odense Universitetshospital, udført i perioden 1997-2001 og sammenholder anamnese og fund ved udredning.

Materiale og metoder: Retrospektivt studie af beskrivelse af udredningsforløb (hudtest og systemisk provokation) i patientjournaler for 109 voksne patienter med anamnestisk penicillinallergi og negativ specifik IgE. Patienterne er undersøgt med priktest, intrakutantest samt peroral og intramuskulær provokation.

Resultater: Femten patienter ud af 109 (13,7%) fandtes testpositive. Der fandtes ingen signifikant sammenhæng mellem typen af kutane eller systemiske symptomer i anamnesen eller anden atopisk lidelse og testpositivitet eller -negativitet. 20% dvs. tre af de testpositive patienter fik systemiske reaktioner.

Diskussion: 13,7% i et selekteret patientmateriale er ved udredning vist at have reaktion mod penicillin. Der kunne ikke påvises nogen signifikant sammenhæng mellem anamnese med reaktion på penicillinadministration og udfald af udredning. Antallet af systemiske reaktioner ved systemisk provokation har medført en ændring af udredningsproceduren.

Allergiske reaktioner på β -laktamantibiotika er blandt de hyppigst forekommende immunologisk medierede medicinbivirkninger. Antibiotika er den næsthyppigst udløsende årsag til anafylaktisk shock, og penicilliner er den hyppigst udløsende årsag i denne gruppe [1]. Samtidig er gruppen af β -laktamantibiotika vokset og er blevet mere kompleks, indeholdende: penicilliner, cefalosporiner, monobaktamer, carbapenemer og β -laktamasehæmmere.

β -laktamringen er ustabil og brydes let under dannelse af -oyldeterminanten. Den kaldes også major determinanten. 95% af penicillinmolekylerne omdannes på denne måde. Andre konjugater og sidekæder udgør tilsammen minor-determinanterne. Baldo et al [2] har vist, at IgE-svaret hos den enkelte patient ikke nødvendigvis kun er rettet mod en determinant. Der er ofte IgE rettet mod flere epitoper.

Epitoperne kan variere i størrelse mellem en enkelt methylengruppe i benzylpenicillin til en hel sidekæde eller et helt molekyle. Silviu-Dan et al [3] har vist at sidekædespecifikke reaktioner, især for ampicillin, udgør op imod en tredjedel af alle positive priktest og er hyppigst hos personer uden reaktion på benzylpenicillin.

Formodet penicillinallergi har økonomiske og helbredsmæssige omkostninger, da antibiotikavalget påvirkes i retning af mere bredspektrede og dyrere antibiotika [4]. Der findes enkelte danske studier, der omhandler penicillinallergi: Knudsen [5] fandt i 1989 at 16 af 61 (26,2%) patienter med anamnestisk penicillinallergi var testpositive, og en patient reagerede systemisk på testen. Elkjær Andersen et al [6] fandt i 1989, at 12% af 50 patienter med anamnestisk penicillinallergi var testpositive ved enten specifik IgE-test, priktest, intrakutantest eller peroral provokation. Ingen reagerede systemisk på testen. Birkebæk & Voldsgaard [7] undersøgte i perioden 1988-1991 109 børn, hvoraf 106 frikendtes for penicillinallergi. To havde positiv specifik IgE, allergiklasse 2, men det ene barn fik senere penicillin uden reaktion. I alt to penicillinallergiske børn blev diagnosticeret. Ingen reagerede systemisk på testen.

Ifølge nyere studier [8] angiver ca. 10% af alle patienter at være allergiske over for penicillin. 80-90% af disse har negative hudtest. Mindst 98% af patienter med anamnestisk penicillinallergi og negativ hudtest tåler penicillin uden reaktion [9]. Omvendt kan administration af penicilliner til allergikere afstedkomme livstruende IgE-medierede tilstande som anafylaksi, angiødem og svær astma.

Patienter uden IgE-medieret allergi kan have andre reaktioner, der spænder fra makulopapuløst eksantem til toksisk epidermal nekrolyse. Diagnosticering kan her ske ved epikutan og intrakutan testning [10, 11].

Urticaria eller andet udslæt, der formodes at være forårsaget af penicillin eller et andet lægemiddel administreret under febril sygdom, kan også være af infektiøs oprindelse: Herpes type 1, 2 og 6, cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus, parvovirus B19, enterovirus, hepatitis B og C, hiv, Haemophilus influenzae b og Mycoplasma pneumoniae er bare nogle af de infektiøse agenter, der kan udløse eksantemer med eller uden samtidig administration af et lægemiddel.

Hudpriktest (SPT) og intrakutantest (ICT) anvendes traditionelt i udredningen af penicillinallergi, og de hyppigst anvendte allergener er major-determinanten benzyl penicilloyl (BPO) [9], der af de fleste forfattere i dag regnes for at være den mest relevante determinant til hudtest og en blanding af minor-determinanter (minor-determinant-mixture = MDM). Bestemmelse af specifik IgE er en anden (in vitro) metode, hvis sensitivitet af Walker et al [12] blev angivet til 17,9%, mens specificiteten blev angivet til 89,5%. For SPT blev sensitiviteten angivet at være 8,2% og specificiteten 90,8%, mens der for ICT fandtes en sensitivitet på 26% og en specificitet på 69,7%.

Materiale og metoder
Patienter

Der er foretaget en retrospektiv gennemgang af udredningsforløb for 109 patienter over 18 år henvist fra almen praksis, praktiserende speciallæger og sygehusafdelinger i Dermatologisk Afdelings/Allergicentrets optageområde, dvs. Fyns, Sønderjyllands, Ribe og Vejle Amter i perioden 1997-2001. Den forløbne tid mellem sidste penicillinadministration og udredning var mellem 0 og 30 år.

Afdelingens indikation for udredning er: 1) anamnestisk tidligere straksreaktion på indtag af penicillin, 2) negativ specifik IgE for penicillin V og G (Magic-Lite, ALK-Abelló, tærskelværdi 0,35 kUA/l) og 3) forventet fremtidigt behov for fornyet penicillinterapi. Patienterne blev ikke lappetestet rutinemæssigt.

Procedure

Penicillinprovokation sker under indlæggelse og under anafylaksiberedskab, dvs. lægeligt superviseret, med i.v. adgang og med udstyr og medikamina til behandling af anafylaktisk shock på stuen.

Først udføres hudtest volart på antebrachium. Lægemidler, der påvirker hudreaktiviteten, seponeres inden test i henhold til internationale retningslinjer. Som positiv kontrol anvendes histamin 10 mg/ml (ALK-Abelló), mens negativ kontrol er isotonisk NaCl.

Initialt priktestes patienten med ufortyndet (1:1) benzylpenicilloylpolylysin (BPO-PL) og MDM (1:1) (Allergopen, Allergopharma). Patienten observeres i 20 minutter. Ved negativ priktest foretages intrakutantest med 0,1 ml af en fortyndingsrække af hhv. BPO-PL og MDM som følger: BPO-PL 1:1 (ufortyndet) og MDM 1:100, MDM 1:10 og MDM 1:1. Testen afsluttes ved positiv reaktion og fortsættes kun ved negativ reaktion efter 20 min observation.

Ved negativ intrakutantest foretages peroral provokation med en tablet phenoxymethylpenicillin (Vepicombin »DAK«) 300.000 IE. Der observeres i to timer. Ved negativ peroral provokation afsluttes proceduren med intramuskulær injektion af Penicillin Leo 500.000 IE i nates. Patienten observeres til næste dag. Hvis samtlige test er negative, er patienten definitorisk ikke penicillinallergiker. Der udføres ikke senere aflæsninger af hudtest.

Fortolkning

Positiv SPT: kvadel med største diameter > 3 mm [13].

Positiv ICT: kvadel større end papeldannelse samt erytem i omfanget [13].

Positiv provokationsresultat: udvikling af allergiske symptomer ved penicillinadministration.

Statistisk metode

Der er anvendt Fishers eksakte test. Signifikansniveauet blev sat til 5%.

Resultater
Hudtest og provokation

I Tabel 1 vises demografiske og anamnestiske karakteristika for testnegative og -positive patienter. Der var ingen forskel mellem testpositive og -negative patienter, hvad angår anamnestisk oplysning om urticaria/angiødem. 32,6% hhv. 46,6% af de testnegative og de testpositive patienter beskrev urtikarielle elementer/angiødem ved penicillinadministration (p = 0,3807. 95% CI: 0,7731-2,649). 25% hhv. 26,6% af de testnegative og de testpositive patienter rapporterede om systemiske symptomer (p = 1,000. 95% CI: 0,4289-2,653). Der er ingen signifikant sammenhæng mellem atopi i anamnesen og penicillinallergi mellem testnegative (14,1%) og -positive (20%) (p = 0,6949. 95% CI: 0,4568-4,385).

I Tabel 2 vises demografiske og anamnestiske karakteristika samt testreaktion for samtlige 15 testpositive patienter. Tre ud af 15 fik astma og hypotension efter intramuskulær. (i.m.) og peroral (p.o.) provokation. Kun en patient havde positiv reaktion på fortyndede ekstrakter (1:10 eller 1:100) ved ICT (Tabel 2, nr. 6).

Der var ingen systemiske reaktioner på SPT eller ICT. Ingen testpositive patienter beskrev i anamnesen symptomdebut efter ophør af penicillinbehandling.

I Tabel 3 vises, hvor i testforløbet de positive reaktioner ses. Ti af 15 patienter blev diagnosticet ved hudtest, fire ved p.o. provokation og en ved i.m. provokation. Hudtest med MDM tegner sig for ni ud af ti positive hudtest. BPO-PL var kun positiv hos én patient.

Diskussion

Vi fandt i dette selekterede patientmateriale penicillinallergi hos 13,7% af patienterne med anamnestisk penicillinallergi og negativ specifik IgE. Dette er i overensstemmelse med Elkjær Andersen et al's [6] og de fleste udenlandske undersøgelser, hvor man opgiver værdier mellem 10% og 30%, dog uden forudgående specifik IgE-bestemmelse [14].

Vi fandt, som ventet, at en anamnese med en reaktion på penicillinadministration er en utilstrækkelig indikator for penicillinallergi. Dette er i overensstemmelse med Pichichero & Pichichero [15], der påviste allergi hos 34% af patienter med anamnestisk penicillinallergi. Solensky et al [16] påviste positiv hudtest hos 30% med uspecifik anamnese for penicillinallergi (makulopapuløst udslæt og gastrointestinale symptomer). Birkebæk & Voldsgaard [7] foreslog i 1992 udredning af penicillinallergi hos børn begrænset til grundig anamnese og p.o. provokation under anafylaksiberedskab. Denne strategi synes at være uhensigtsmæssig hos voksne, idet tre patienter i vores materiale fik systemisk reaktion.

Udredning med specifik IgE-bestemmelse og hudtest er også utilstrækkelig (Tabel 3). Fem ud af 15 patienter reagerede først på systemisk provokation. Dette er i fuld overensstemmelse med litteraturen [9, 15]. Vi fandt ingen sammenhæng mellem penicillinallergi og anden allergisk lidelse, hvilket igen er i overensstemmelse med Pichichero & Pichichero [15].

Det forhold, at hudtest med BPO-PL kun var positiv i et tilfælde, mens MDM tegnede sig for ni, skal måske søges forklaret med, at undersøgelsen for specifik IgE er specifik for major-determinanten [17], og BPO-PL-positive således allerede er sorteret fra inden hudtestning. Den diagnostiske værdi af positivt testudfald er ikke 100%. Chandra et al [18] viste, at reaktiviteten over for penicillin ved specifik IgE-bestemmelse, SPT, ICT og provokation svinder med tiden. Af 42 børn med tidligere reaktion over for penicillin og positivt testresultat var 14 negative ved retest efter et år, og de fik penicillin uden bivirkninger. Positivt testudfald bør dog altid medføre, at patienten karakteriseres som penicillinallergiker.

Systemisk provokation med mistænkte medikamina giver det bedste bevis for et kausalt forhold mellem administration af et givet medikament og en lægemiddelreaktion, men er potentielt risikabel og bør kun udføres under anafylaksiberedskab. Anafylaksi ses hyppigst ved reaktion mod minor-determinanter [19] og er hyppigere forekommende end urticaria ved SPT og ICT [20]. I adskillige undersøgelser peger man imidlertid på, at alvorlige bivirkninger er sjældne, og at elektiv udredning for penicillinallergi med hudtest og provokation er sikker [5-7, 9]. 20% af patienterne i denne undersøgelse fik systemiske symptomer under udredningsproceduren (Tabel 2). Denne forholdsvis høje forekomst har sammen med de øvrige resultater afstedkommet en revision af proceduren for udredning for penicillinallergi, således at der nu rutinemæssigt foretages SPT og ICT med ufortyndet MDM, BPO-PL og penicillin/ampicillin/amoxicillin 1,2 mg/ml efterfulgt af i.v. provokation fra 100 IE til 500.000 IE med en halv times interval, afsluttende med p.o. provokation med 300.000 IE (Fig. 1 ). Udredning for sidekædespecifikke reaktioner med ampicillin og amoxicillin sker kun ved mistanke til disse medikamina.

Ifølge Macy [21] er elektiv hudtestning for penicillinallergi og amoxicillinprovokation forbundet med lavere antibiotikaforbrug og 32% lavere totalomkostninger til antibiotika. Ud over en økonomisk fordel er der også en økologisk fordel ved korrekt identifikation af penicillintolerante patienter.

Summary

Allergy to penicillins. Procedures and retrospectiv e statement of results for the period 1997 to 2001.

Ugeskr Læger 2002;165:3157-61.

Introduction: We describe procedures in and findings of investigation for allergy to penicillin as it was performed at the Dermatological Department and the Allergy Centre of Odense University Hospital in the 5-year period 1997-2001 and compare history with findings on skin tests and systemic challenge.

Material and methods: Retrospective evaluation of findings in the investigation of penicillin allergy. A total of 109 patients with a history of reaction to treatment with penicillins and a negative specific IgE for penicillins G and V were successively skin prick tested, intracutaneously skin tested, challenged orally and by intramuscular injection. Further testing was cancelled when a positive result occurred.

Results: Fifteen of 109 (13.7%) had positive reactions on investigation. There was no correlation between the type and severity of cutaneous or systemic reactions to penicillin or presence of other allergies and test positivity or negativity. 20% of the test-positive developed severe systemic reactions (respiratory, cardiovascular) upon systemic challenge.

Discussion: 13.7% in a selected patient material with a history of penicillin allergy and negative specific IgE were found to have reaction to penicillin upon investigation. A high percentage of patients (20%) experienced systemic reactions to provocation. This finding has resulted in new procedures for the investigation of allergy to penicillin in our clinic.

Jakob E. Borch, Allergicentret, Odense Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, DK-5000 Odense C. E-mail: jakob.borch@allergi.sdu.dk.

Antaget den 8. maj 2003.

Odense Universitetshospital, Allergicentret, Dermatologisk Afdeling I.