Udredning af thyroideaincidentalomer påvist ved 18F-fluordeoxyglukose-PET/CT

Thyroideaknuder er hyppigt forekommende i den generelle population [1]. Prævalensen stiger med alderen samt graden af jodmangel og varierer betydeligt (8-65%) efter, hvilken screeningsmetode der anvendes [1]. Når der anvendes palpation, angives den laveste prævalens, hvorimod den er højest ved anvendelse af ultralyd. I Danmark er den overordnede prævalens af thyroideaknuder > 1 cm 17,3% [2].

Antallet af tilfældigt opdagede thyroideaknuder, såkaldte thyroideaincidentalomer, er stigende på grund af den øgede anvendelse af billeddiagnostiske modaliteter såsom UL-skanning, MR-skanning, CT og PET hos patienter, som er under udredning for andet end thyroidealidelser.

I de seneste år er interessen for thyroideaincidentalomer, som er påvist ved fokal øget optagelse af ¹⁸F-fluordeoxyglukose (FDG) i gl. thyroidea på en PET/CT (Figur 1), vokset. FDG er et derivat af glukose og ¹⁸F-mærket. FDG anvendes hyppigst som sporstof i PET i udredningen af maligne, infektiøse eller inflammatoriske lidelser. Rationalet for anvendelsen af sporstoffet ¹⁸F-FDG er, at malignt væv såvel som infektiøst/inflammatorisk væv har en højere glukosemetabolisme end normalt væv. Graden af ¹⁸F-FDG-optagelse i vævet kan kvantificeres, og ved at kombinere PET med en supplerende CT kan den nøjagtige anatomiske lokalisation af pågældende fokus/foci med øget metabolisk aktivitet bestemmes. Disse undersøgelser har ført til identifikation af et stigende antal ¹⁸F-FDG-positive thyroideaincidentalomer [3, 4]. I en række retrospektive studier (Tabel 1) om udredning af thyroideaincidentalomer har ca. en tredjedel vist sig at være maligne. Thyroideacancer er den hyppigst forekommende endokrine cancer og har som regel en god prognose [13].
I denne artikel vil vi gøre rede for, om og hvordan ¹⁸F-FDG-positive thyroideaincidentalomer kan/skal
udredes.

FOREKOMSTEN AF THYROIDEAINCIDENTALOMER

I perioden 2001-2016 er der publiceret en række retrospektive studier om udredningen af thyroideaincidentalomer, der er fundet ved ¹⁸F-FDG-PET/CT (Tabel 1). Den angivne forekomst af thyroideaincidentalomer er varierende (0,2-10,1%) og i gennemsnit 3,0%. Sammenligning af disse studier er vanskeliggjort af betydelige forskelle i afgørende variable som inklusions- og eksklusionskriterier, populationsstørrelser samt etnicitet og dermed forskelle i prævalensen af thyroideacancer betinget af geografisk og genetisk variation. Litteraturen indbefatter ikke en dansk population, og der findes få studier med patienter, der har samme jodstatus, som befolkningen i Danmark har. Fra Europa findes et svensk studie af Nilsson et al [5], hvor forekomsten af thyroideaincidentalomer er opgjort til 1,1% i
en population på 3.641, og to italienske studier (n = 10.881 og n = 49.519), hvor henholdsvis 1,8% og 1,5% havde et thyroideaincidentalom [7, 8]. Derudover vanskeliggøres sammenligning af ovennævnte studier af metodologiske forskelle i udførelsen af ¹⁸F-FDG-PET/CT-undersøgelsen. Særligt har varighed af faste forud for skanning, plasmaglukosekoncentration, dosis af sporstoffet (¹⁸F-FDG) og tiden, fra sporstoffet er indgivet, til skanningen påbegyndes, betydning for, om et incidentalom kan påvises.

MALIGNITETSRISIKOEN AF 18F-FLUORDEOXY-
GLUKOSE-POSITIVE THYROIDEAINCIDENTALOMER

Ca. halvdelen af thyroideaincidentalomerne, der er påvist ved ¹⁸F-FDG-PET/CT, er blevet udredt, men andelen varierer betydeligt i studierne (11-100%) (Tabel 1). Udredningen er udelukkende sket med UL-skanning suppleret med finnålsaspirationsbiopsi (FNAB). Det skal i denne sammenhæng fremhæves, at thyroideascintigrafi ikke har været en del af udredningen. Andelen af patienter, som får verificeret malignitet, er varierende (13-64%) og er ca. en tredjedel i gennemsnit. I Danmark er der tradition for at anvende thyroideascintigrafi i udredningen af knudestruma. Sporstoffet ^99mTc-pertechnetat, som anvendes ved en thyroideascintigrafi, optages via iodidpumpen i gl. thyroidea parallelt med optagelsen af iodid og afspejler derfor kirtlens funktion. Maligne thyroideaceller opregulerer evnen til at optage glukose og derved graden af ¹⁸F-
FDG-optagelse samtidig med en nedregulering af jodoptagelsen – et fænomen, som relateres til dedifferentieringsprocessen af maligne thyroideaceller, et såkaldt flip-flop-fænomen [14].

Ca. en tredjedel af de solitære thyroideaknuder, der tilfældigt er påvist ved UL-skanninger i befolkningsundersøgelser, er hypoaktive ved thyroideascintigrafi [2, 15, 16]. Det svarer til, at ca. 100.000 danskere har solitære, hypoaktive knuder på > 1 cm, og det skal sammenholdes med en incidens på ca. 265 nye tilfælde af thyroideacancer om året. Brug af thyroideascintigrafi i udredningen betragtes i Danmark som en vigtig modalitet, som gør det muligt at selektere de »kolde« incidentalomer, da det er ekstremt sjældent, at knuder, der indeholder cancer, ses at være fungerende på en thyroideascintigrafi. På den måde kan man undgå at udsætte patienterne for unødvendig FNAB og evt. hemityroidektomi ved inkonklusive biopsier.

MALIGNE VERSUS BENIGNE
THYROIDEAINCIDENTALOMER

Diffust øget ¹⁸F-FDG-optagelse i gl. thyroidea kan ses ved benigne tilstande såsom tyroiditis, struma, hypo- og hypertyroidisme [17]. Derimod kan der være tale om både maligne og benigne tilstande, når der ses fokalt øget ¹⁸F-FDG-optagelse i gl. thyroidea. Her bliver udfordringen at skelne mellem maligne og benigne knuder [9].

Standardized uptake value (SUV) er en etableret
semikvantitativ parameter for graden af ¹⁸F-FDG-optagelse i vævet og reflekterer graden af metabolisk aktivitet. Man har i mange studier forsøgt at anvende SUV til skelnen af maligne knuder fra benigne [6, 7, 10-12]. Fælles for studierne er, at man har fundet, at maligne thyroideaknuder generelt har en statistisk signifikant højere SUV end benigne knuder, bl.a. fordi ma-
ligne thyroideaceller udtrykker flere glukosetransportproteiner, end benigne thyroideaceller gør. Samtidig viser receiver operating characteristic-kurverne (sammenhængen mellem sandt positive fund og falsk
positive fund) for SUV som skæringspunkt for differentieringen mellem maligne og benigne knuder en varierende sensitivitet (57,1-95,7), specificitet (46,4-79,3) og areal under kurven (AUC) (0,627-0,815). Til en sammenligning vil en diagnostisk modalitet med AUC = 1 være den ideelle metode/teknik, og med den vil man finde alle de syge i en population. Omvendt, når AUC = 0,5, er den pågældende modalitet diagnostisk ubrugelig. Dvs. at ud fra et klinisk perspektiv kan SUV per se ikke anvendes til skelnen mellem maligne og benigne knuder.

OVERDIAGNOSTICERES
MALIGNE THYROIDEAKNUDER?

Studier har vist, at incidensen af thyroideacancer er steget mærkbart i de seneste år [18, 19]. Samtidig er mortaliteten, der er relateret til thyroideacancer, ikke ændret betydeligt, hvilket kan tale for en grad af overdiagnosticering – dvs. diagnosticering af maligne thyroideaknuder, som ikke ville have været årsag til symptomer eller øget risiko for død. Sidstnævnte understøttes af en tidligere obduktionsundersøgelse af 821 thyroideakirtler, hvor alle var normale ved den kliniske
undersøgelse, men i 49,5% af kirtlerne fandt man knuder, hvoraf 4,2% blev beskrevet som værende maligne
[20].

Det er muligt, at man i den foreliggende litteratur overestimerer malignitetsrisikoen i ¹⁸F-FDG-positive thyroideaincidentalomer. Den høje malignitetsrate for ¹⁸F-FDG-positive thyroideaincidentalomer kan dog også skyldes, at langt de fleste patienter henvises til ¹⁸F-FDG-PET/CT på grund af malignitetsudredning, og deres
a priori-sandsynlighed for en sekundær cancer derfor kan formodes at være højere.

Til trods for en mulig overestimering af malignitetsrisikoen er patienter med ¹⁸F-FDG-positive thyroideaincidentalomer i øget risiko for at få thyroideacancer. Klinikeren står over for nye diagnostiske udfordringer. Hvorvidt udredningen af ¹⁸F-FDG-positive thyroideaincidentalomer har en betydningsfuld effekt på patienternes prognose og livskvalitet, kan ikke afgøres ud fra den foreliggende litteratur.

ANBEFALINGER TIL UDREDNING AF 18F-FLUORDEOXY-
GLUKOSE-POSITIVE THYROIDEAINCIDENTALOMER

På den foreliggende evidens anbefales det på trods af moderat evidensstyrke at udrede ¹⁸F-FDG-PET/CT-
detekterede thyroideaincidentalomer. I en vejledning [21] fra den amerikanske Thyroidea Association fra 2015 vedrørende udredning af thyroideaknuder anbefales det, at thyroideaincidentalomer, der er fundet ved ¹⁸F-FDG-PET/CT, skal udredes med supplerende UL-skanning. Hvis der på denne skanning verificeres en
solid proces på ≥ 1 cm på stedet for processen med øget ¹⁸F-FDG-optagelse, skal der suppleres med FNAB.
I Dansk Endokrinologisk Selskab (www.endocrinology.dk) anbefales det ligeledes at udrede thyroideaincidentalomer, der er fundet ved ¹⁸F-FDG-PET/CT. Figur 2 illustrerer en algoritme for udredningen, som uddybes i det følgende.

Afhængigt af patienternes estimerede restlevetid og komorbiditet anbefales udredning i nuklearmedicinsk og endokrinologisk regi. Er der i forbindelse med en ¹⁸F-FDG-PET/CT blevet påvist et thyroideaincidentalom, skal patienten henvises til thyroideascintigrafi. Hvis der ved thyroideascintigrafien i det ¹⁸F-FDG-positive thyroideaincidentalom påvises et område med nedsat ^99mTc-pertechnetatoptagelse (»koldt« område), som ultrasonisk måler ≥ 1 cm, skal der suppleres med UL-vejledt FNAB. Ved udredning af thyroideaincidentalomer, der er påvist med ¹⁸F-FDG-PET/CT, hvor der har været anvendt jodholdigt kontraststof til CT-moda-liteten, kan der ses betydelig diffus nedsat ^99mTc-pertechnetatoptagelse på thyroideascintigrafien, særligt hos ældre (> 50 år) [22]. I så fald kan thyroideascintigrafien ikke anvendes i den videre diagnostik af incidentalomerne, og det anbefales at anvende UL-skan-
ningen alene. I tilfælde, hvor der ultrasonisk påvises en solid proces ≥ 1 cm i det ¹⁸F-FDG-positive incidentalom, skal der suppleres med UL-vejledt FNAB. Så-fremt der i FNAB påvises neoplasi, henvises patienten til hemityroidektomi/tyroidektomi. Såfremt der ikke påvises malignitetsuspekte celler i FNAB, gentages denne 6-12 måneder senere. Hvis der foreligger to normale FNAB, skal der ikke udføres yderligere billeddiagnostisk eller histologisk udredning, og patientforløbet afsluttes.

Hos alle patienter, der er under udredning for thyroideacancer måles S-thyroideastimulerende hormon (TSH), som er en uafhængig risikofaktor for malignitet i knudestruma [23, 24]. Sandsynligheden for thyroideacancer hos disse patienter stiger med koncentrationen af S-TSH.

Hvis der er kliniske faresignaler for thyroideacancer (hurtigtvoksende knude, fastfikseret knude, parese af n. laryngeus recurrens og patologisk forstørrede lymfeknuder på halsen), skal der straks henvises til et kræftpakkeforløb. Det samme gælder, hvis der er behov for kirurgisk afklaring af en mistanke om metastase fra en anden cancer under udredningen (Nationale retningslinjer for thyroideacancer 2016: https://www.dahanca.oncology.dk/Brows_Web_DATHYRCA).

KONKLUSION

Evidens af moderat styrke viser, at fokal øget ¹⁸F-FDG-optagelse er signifikant associeret til thyroideacancer. Til trods for at maligne thyroideaceller optager mere ¹⁸F-FDG end benigne, kan SUV ikke anvendes til at skelne maligne knuder fra benigne, da overlappet er for stort.

Afhængigt af patienternes estimerede restlevetid og komorbiditet anbefales udredning i nuklearmedicinsk og endokrinologisk regi, hvor den almindelige kliniske undersøgelse suppleres med måling af S-TSH samt udredning med thyroideascintigrafi, UL-skanning af gl. thyroidea og evt. UL-vejledt biopsi fra gl. thyroidea.

Hvorvidt udredningen af ¹⁸F-FDG-positive thyroideaincidentalomer påvirker prognosen, mortaliteten og/eller livskvaliteten hos denne gruppe af patienter, mangler at blive undersøgt.

Korrespondance: Ali Asmar. E-mail: aliasmar@sund.ku.dk

Artiklen bygger på en større litteraturgennemgang, som kan rekvireres ved henvendelse til forfatterne.

Antaget: 9. maj 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 17. juli 2017

Interessekonflikter: ingen.