Udredning og behandling af hyperkalcæmi

Hyperkalcæmi er en relativt hyppig klinisk problemstilling; man møder den i de fleste specialer, og som oftest er den et tilfældigt fund i laboratorieprøverne. Den defineres som plasmaioniseret calcium- eller plasmaalbuminkorrigeret calciumniveau over den øvre referencegrænse.

Klinisk ses alt fra asymptomatiske patienter til patienten, der er i en akut livstruende situation. Ved langsomt udviklet hyperkalcæmi er patienten oftest asymptomatisk eller har ganske få symptomer, mens akut udviklet hyperkalcæmi kan give svære symptomer [1].

Tilstanden kan inddeles i mild til svær hyperkalcæmi og hyperkalcæmisk krise. Ved mild til svær hyperkalcæmi forstås en tilstand med P-ioniseret calcium-niveau < 2,00 mmol/l samt P-kreatinin < 200 mikromol/l, og hyperkalcæmisk krise er en tilstand med enten 1) P-ioniseret calcium-niveau > 2,00 mmol/l (P-calcium(total) > 4,00 mmol/l) og P-kreatinin-niveau < 200 mikromol/l eller 2) P-ioniseret calcium-niveau > 1,85 mmol/l (P-calcium(total) > 3,5 mmol/l) ledsaget af udtalte kliniske symptomer eller P-kreatinin-niveau > 200 mikromol/l. I denne statusartikel gives en oversigt over årsager, udredning og behandling af hyperkalcæmi.

ÅRSAGER OG MEKANISMER

I langt de fleste tilfælde skyldes hyperkalcæmi primær hyperparatyrodisme eller malign sygdom, men der findes en lang række andre mere eller mindre hyppige årsager, der kan inddeles i tilstande med eleveret, normal og supprimeret parathyroideahormon (PTH) (Tabel 1).

Hyperkalcæmi med eleveret parathyroideahormon

Primær hyperparatyroidisme (PHPT) er den hyppigste årsag til hyperkalcæmi ved ikke maligne tilstande [2] og skyldes oftest sporadiske solitære adenomer eller hyperplasi, men kan også indgå i arvelige tilstande som multipel endokrin neoplasi 1 og 2A. Mekanismen er en overproduktion af PTH, der fører til en øget mobilisering af calcium fra knoglerne, øget reabsorption i nyrerne og øget optag fra tarmen, hvorved der udvikles hyperkalcæmi, da den normale feedbackmekanisme ændres [3] (Figur 1).

Tertiær hyperparatyroidisme opstår oftest på grund af langvarig, sekundær hyperparatyroidisme ved kronisk nyreinsufficiens. Mekanismen er en øget PTH-produktion på grund af hyperplasi af parathyroideaglandlerne, der udvikles på grund af lavt 1,25(OH)2 D-vitamin og intermitterende hypokalcæmi.

Et af de farmaka, der kan forårsage hyperkalcæmi, er thiazider. Mekanismen bag er ikke fuldstændig klarlagt, men der er beskrevet forskellige teorier i den internationale litteratur [4]. Et andet farmakon, der kan føre til hyperkalcæmi, er litium, hvor hyperkalcæmi forekommer hos op til 15% af de patienter, der er i behandling [5]. Heller ikke i disse tilfælde er mekanismen fuldstændig klarlagt [6].

Familiær hypokalciurisk hyperkalcæmi (FHH) er en sjælden, autosomal dominant, arvelig sygdom med en inaktiverende mutation i CaSR-genet, der koder for calcium sensing-receptorerne (CaSR) i glandulae parathyroidea, nyrerne og andre væv. Normalt hæmmes frigivelsen af PTH via CaSR, når calciumniveauet stiger, men denne feedback er hæmmet ved FHH. Det betyder, at der skal et højere calciumniveau end normalt til for at hæmme PTH-sekretionen, og derved udvikles hyperkalcæmi med PTH-niveau højt i normalområdet eller let eleveret på grund af en kompensatorisk stigning.

Andre årsager til hyperkalcæmi med eleveret PTH-niveau er: 1) multipel endokrin neoplasi (her kan indgå PHPT, fæokromocytom, medullær thyroideacancer og diverse andre endokrine tumorer) og 2) ektopisk PTH-produktion fra solide tumorer som småcellet lungecancer, ovariecancer, papillært thyroideakarcinom, rabdomyosarkom og pancreascancer.

Hyperkalcæmi med normalt parathyroideahormon

Årsager til hyperkalcæmi med normalt PTH-niveau kan være FHH, hvor følsomheden for calcium kun er ændret i mindre omfang, og desuden tidlige stadier af PHPT, hvor PTH-niveauet kan være normalt om end i øverste del af normalområdet.

Hyperkalcæmi med supprimeret parathyroideahormon

Den hyppigste årsag til hyperkalcæmi med supprimeret PTH er malignitet, og mekanismen afhænger af den underliggende maligne sygdom. Ved knoglemetastaser opstår der en lokal osteolyse, men også cytokiner (tumornekrosefaktor og interleukin-1), der stimulerer differentieringen af osteoklastforstadier til modne osteoklaster, øger mobiliseringen af calcium fra knoglerne. Nogle maligne tumorer producerer PTH-relateret protein, der har en PTH-lignende effekt på knogler og nyrer (Figur 1). Ved andre maligne sygdomme som Hodgkins og non-Hodgkins lymfom kan der ses en øget 1-alfa-hydroxylaseaktivitet og derved en overproduktion af 1,25(OH)2-D-vitamin, der bl.a. øger absorptionen af calcium i tarmen [7]. Ved myelomatose kan der ske en direkte stimulering af oste oklasterne via receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) og en videre stimulering af myelomcellerne via signalstoffer (transforming growth factor, fibroblast growth factors, insulin-like growth factor og platelet-derived growth factor) fra osteoklasterne, så der opstår en ond cirkel med knogleresorption og dannelse af de kaviteter, der på røntgenoptagelser betegnes som myelomer [8].

Forgiftninger med vitaminer og mineraler kan også føre til hyperkalcæmi. Tilskud med calciumholdige præparater giver sjældent i sig selv hyperkalcæmi, da PTH regulerer niveauet, medmindre der samtidig er en nedsat udskillelse af calcium i urinen som ved f.eks. nyreinsufficiens. Det sjældne mælkalkalisyndrom dækker over triaden hyperkalcæmi, metabolisk alkalose og nyreinsufficiens og skyldes et stort indtag af calciumkarbonat eller mere sjældent mælk. En høj koncentration af D-vitamin øger calciumabsorptionen i tarmen og knogleresorptionen, så der udvikles hyperkalcæmi. En forhøjet koncentration af 25-OHD kan ses ved et stort indtag af D-vitaminholdigt kosttilskud eller ved dermatologisk brug af D-vitamin i behandlingen af hudsygdomme. En høj koncentration af 1,25(OH)2-D skyldes oftest behandling med alfacalcidol ved hypoparatyroidisme, hypokalcæmi og sekundær hyperparatyroidisme ved nyreinsufficiens.

Af endokrine årsager kan der ved tyrotoksikose ses en mild hyperkalcæmi på grund af øget knogleresorption [9], hvilket dog remitterer, i takt med at patienten bliver eutyroid. Ved primær binyrebarkinsufficiens (mb. Addison) kan der i tilfælde af krise ses hyperkalcæmi som følge af øget knogleresorption, øget reabsorption i de proksimale tubuli og hæmokoncentration [10].

Ved dehydrering opstår der en øget reabsorption af calcium i det proksimale tubulus, og hos patienter, der er immobiliseret, ses der en kraftig øget aktivering af osteoklasterne med deraf følgende øget knogleresorption.

DIAGNOSE

Ved måling af calcium skal man benytte P-albuminkorrigeret calcium eller P-ioniseret calcium. Ved lette tilfælde af hyperkalcæmi kræver det tre målinger af calcium at stille diagnosen og herefter måles initialt P-intakt PTH, elektrolytniveau og nyrefunktionen. Den videre udredning herefter afhænger af om P-iPTH er eleveret eller supprimeret (Tabel 2).

Ved eleveret parathyroideahormon

Anamnesen og biokemien kan langt hen ad vejen afklare en del af årsagerne, og patienter, der er i behandling med thiazid eller litium, bør revurderes, efter at behandlingen er seponeret. Når andre årsager er udelukket, må man have PHPT in mente, hvor den vigtigste differentialdiagnose ved let eleveret PTH er FHH. Dette afklares ved at måle nyre-calcium/kreatinin-clearance-ratio enten i døgnurin eller i en spoturin, hvor en lav værdi afspejler en lav calciumudskillelse i urinen. Således vil en værdi > 0,02 tyde på PHPT, en værdi < 0,01 på FHH og værdier på 0,01-0,02 er inkonklusive.

Men da man ved værdier < 0,01 ikke helt kan udelukke PHPT med samtidig nedsat nyrefunktion, betydelig D-vitaminmangel eller indtag af thiazider, anbefales det, at der foretages molekylærgenetisk undersøgelse af CaSR ved et resultat < 0,02.

Undersøgelsen af calcium/kreatinin-clearance-ratio bestemt på enten døgnurin eller på en spoturinprøve vurderes at være ligeværdige i diagnosen af PHPT og FHH [11].

Ved supprimeret parathyroideahormon

En grundig anamnese og objektiv undersøgelse kan i de fleste tilfælde bidrage til diagnosen, ellers kan man supplere med yderligere prøver som angivet i Tabel 2. Den hyppigste årsag er malignitet, så det vil oftest være nødvendigt med billeddiagnostisk udredning i form af CT af thorax, abdomen og pelvis og/eller en knoglescintigrafi.

BEHANDLING

Behandlingen afhænger af graden af hyperkalcæmi og diagnosen (Tabel 3). Oplagte udløsende årsager (calciumtilskud, aktiveret D-vitamin, thiaziddiuretika etc.) fjernes primært.

Ved øvrige årsager til hyperkalcæmi (Tabel 1) behandles den udløsende årsag. Indtil der forligger svar på undersøgelse af PTH-koncentration, behandles upåvirkede patienter med væske peroralt og/eller i.v det første døgn for at ophæve dehydreringen [12]. Evidensen for effekten af væskebehandling er dog begrænset.

Hos hovedparten af patienterne med PHPT er paratyroidektomi førstevalget. I de internationale guidelines anbefales følgende indikationer for operation: 1) patienter med hyperkalcæmiske symptomer eller 2) asymptomatiske patienter med: 1) P-ioniseret calcium > 1,45 mmol/l (eller 0,25 mmol/l over øvre referenceområde for P-albuminkorrigeret calcium), 2) kreatinin-clearance < 60 ml/min, 3) knoglemineraltæthed-T-score < –2,5 og/eller tidligere lavenergibrud, eller 4) alder < 50 år [13]. Ved svær hyperkalcæmi bør patienten præoperativt rehydreres og evt. behandles med bisfosfonat, calcitonin eller cinacalcet. Ligeledes bør D-vitaminmangel og magnesiummangel korrigeres for at undgå postoperativ hypokalcæmi.

Som medikamentel behandling anvendes bisfosfonater ved hyperkalcæmi med supprimeret PTH og er sjældent indiceret ved PHPT. I enkelte tilfælde kan en patient med PHPT få hyperkalcæmisk krise, og i de tilfælde bør patienten behandles præoperativt med bisfosfonat for at sænke calciumniveauet. Der vil i de tilfælde være risiko for udvikling af svær traktabel hypokalcæmi postoperativt [14]. Bisfosfonater virker ved at hæmme knogleresorptionen, der fører til en nedsat osteoklastaktivitet og knogleomsætning [15]. Behandlingen bør dog først anvendes, når patienten er rehydreret, og hvis calciumniveauet ikke er faldet tilstrækkeligt ved væsketerapien [7]. Bivirkningerne er hyppigst gastrointestinale gener og influenzalignende symptomer. Af mere alvorlige, men også sjældne, ses øjensymptomer (skleritis, episkleritis og uveitis) og aseptisk kæbenekrose. Bisfosfonater er kontraindiceret ved svært nedsat nyrefunktion. Præparatvalget er primært zoledronsyre eller pamidronat, hvor zoledronsyre er mest effektiv med hensyn til at forebygge knoglekomplikationer på længere sigt ved malign sygdom. Derudover administreres zoledronsyre over 15 min, hvor der bruges fire timer ved pamidronat [16, 17]. Effekten ses efter 1-2 døgn, og behandlingen kan evt. gentages efter ti dage. Alternativt kan denosumab overvejes [18, 19].

Cinacalcet kan anvendes ved moderat til svær hyperkalcæmi hos patienter, der har PHPT og ikke er egnede til operation, det sker dog sjældent. Det virker agonistisk på CaSR i gll. parathyroidea og nyrerne, reducerer herved PTH-sekretionen og fører til et fald i P-calcium. Bivirkningerne er hyppigst kvalme, der kan være svært traktabel, og hovedpine. Langtidsbehandling er næppe indiceret, da der ikke er effekt på »hårde« endepunkter såsom knoglemineraltæthed [20].

Calcitonin bruges hos påvirkede patienter [21]. Det reducerer P-calcium ved at øge den renale calciumudskillelse og hæmme osteoklasterne og derved reducere knogleresorption. Det kan gentages næste dag ved manglende effekt, men bør ikke gives mere end to gange i alt. Der er relativt få og oftest milde bivirkninger i form af gastroeintestinale gener og hovedpine. Evidensen for effekten af calcitonin er begrænset.

Prednisolon/prednison kan bruges ved maligne sygdomme, granulomatøse sygdomme og forgiftning med D-vitamin og gives i doser på f.eks. 50 mg dagligt. Ved forgiftning med D-vitamin er få dages behandling ofte tilstrækkeligt. Ved malign hyperkalcæmi kan langvarig behandling være indiceret.

Denosumab er et humant monoklonalt antistof, der hæmmer osteoklasternes dannelse og funktion ved at blokere effekten af RANKL. Behandling med denosumab kan overvejes ved manglende effekt af zoledronsyre og cinacalcet efter ti dage [18].

Korrespondance: Tina Schou Andersen, Medicinsk Endokrinologisk Afdeling,

Aarhus Universitetshospital, Nørrebrogade 44, Bygning 2A, 3.,

8000 Aarhus C. E-mail: tinaschoua@gmail.com

Antaget: 27. marts 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 1. juli 2013

Interessekonflikter: