Udredning og behandling af morbus Osler

Hereditær hæmorragisk telangiektasi (HHT) er en arvelig sygdom, der medfører dannelse af arteriovenøse malformationer i slimhinder og indre organer. Omtrent 800 danskere lider af sygdommen. Patienterne er typisk generet af epistaxis, men HHT er forbundet med flere andre alvorlige kliniske manifestationer herunder pulmonale arteriovenøse malformationer (PAVM), cerebrale arteriovenøse malformationer (CAVM) og gastrointestinale blødninger. Sufficient udredning og behandling af patientgruppen er derfor væsentlig og beror på et samarbejde mellem flere specialer, idet utilstrækkelig udredning og behandling kan have alvorlige konsekvenser for patienterne. For at udbrede kendskabet til udrednings- og behandlingsstrategierne ved HHT har vi fundet det af relevans med denne oversigt.

HHT er en arvelig sygdom, hvis komplekse symptomatologi kræver, at klinikeren i sit møde med patienten tænker tværfagligt. Klinikeren vil typisk møde HHT-patienten, der har hyppig epistaxis. I andre tilfælde vil indgangsvinklen være en cerebral absces, -eller uforklarlig dyspnø som udtryk for en pulmonal arteriovenøs malformation (PAVM). Andre HHT-patienter får anæmi, der er udløst af gastrointestinal blødning eller har en tilfældigt påvist hepatisk arteriovenøs malformation (HAVM). Enkelte patienter vurderes primært i neurologisk regi på baggrund af apopleksi eller symptomer, der er relateret til en cerebral arteriovenøs malformation (CAVM). Endelig møder familien til en HHT-patient op for at modtage genetisk rådgivning. Utilstrækkelig udredning og behandling kan have alvorlige konsekvenser for patienterne.

Materiale og metoder

Litteraturen er fundet ved søgning i Pubmed med brug af søgeordene: HHT, PAVM, genetics, treatment , enten individuelt eller i kombination samt ved gennemgang af litteraturlister. Artikler er udvalgt ud fra relevans, evidens og kvalitet. Der er i juni 2009 udgivet evidensbaserede kliniske retningslinjer vedrørende HHT-udredning og -behandling [1]. Dette arbejde ligger ligeledes til grund for gennemgangen i den aktuelle artikel. Andre litteraturhenvisninger er udvalgt ud fra forfatternes egne opdaterede erfaringer inden for området og i særdeleshed via det internationale forskningsnetværk inden for HHT.

Ætiologi

HHT er en dominant arvelig sygdom med høj penetrans, men med et variabelt og aldersafhængigt symptombillede. De diagnostiske kriterier for HHT fremgår af faktaboksen [2]. Hovedparten af patienterne debuterer med symptomer i skolealderen, og 75% af patienterne har symptomer som 25-årige, mens næsten alle har udviklet symptomer som 40-50 årige [1, 3]. Der er specifikke genotype-fænotype-manifesta-tioner, og herudover er der betydelig intra- og interfamiliær variation i den kliniske manifestationsform.

Der er identificeret tre forskellige sygdomsfremkaldende gener [4, 5]. HHT type 1 (HHT1) optræder ved mutationer i endoglin , der er beliggende på kromosom 9q34, og HHT type 2 (HHT2) optræder ved mutationer i activin receptor-like kinase 1 (ALK1), der er beliggende på kromosom 12q31. I 2004 lykkedes det at identificere SMAD4-genet som værende involveret i den sjældne kombination af HHT og juvenil polyposis [6, 7]. I forbindelse med genetisk udredning er det muligt at identificere en mutation hos 80% af HHT-familierne enten i endoglin - eller alk1 -genet [8, 9]. I disse familier vil man hos andre familiemedlemmer efterfølgende kunne be- eller afkræfte HHT-diagnosen ved en blodprøve (gentest). Dette kan gøres præsymptomatisk hos slægtninge, hvis det ønskes.

Der forskes fortsat i at identificere yderligere gener, der er ansvarlige for HHT [10, 11]. Ætiologien bag udvikling af de enkelte telangiektatiske læsioner er endnu ikke fuldt belyst, men man har påvist, at traume spiller en afgørende rolle for udvikling af telangiektaser i et HHT-musemodel-studie [6, 12].

Epidemiologi

Der er efterhånden mange steder i verden udført epidemiologiske studier, og det har vist sig, at hyppigheden af sygdommen typisk er 1 pr. 5.000-10.000 [3, 13-15]. I Danmark er der således ca. 800 patienter med HHT.

Klinisk manifestation

HHT er en karsygdom med universel manifestation i blodkarrenes små kapillærer. Defekten skyldes manglende evne til normal vækst og reparation af endotelcellerne [16].

Sygdommen viser sig som en tendens til at danne karektasier på kapillært niveau. Således udvikles telangiektaser i hud og slimhinder (Figur 1 ) samt arteriovenøse malformationer i de indre organer. Stort set alle organer kan blive afficeret.

Epistaxis

Epistaxis af varierende hyppighed og intensitet forekommer hos 95% af patienterne [17], hvor hovedparten af HHT-patienterne debuterer med epistaxis i skolealderen. Hyppigheden og intensiteten af epistaxis øges hos mange af patienterne gennem en årrække, og kan hos op mod 40% blive svært invaliderende. Ved livskvalitetsundersøgelser har man påvist, at næseblødning er en væsentlig årsag til, at HHT-patienter oplever forringet livskvalitet [18, 19]. Epistaxis kan behandles med laser (f.eks argonlaser eller diodelaser), alternativt kan der foretages operation (septodermatoplastik) [20, 21], men nye telangiektaser vil typisk vokse frem, og efterhånden vil patienten opleve fornyede behandlingskrævende blødningsepisoder. Blødningen skyldes udvikling af telangiektaser i næseslimhinden (Figur 2 ), hvor telangiektaserne ofte er lokaliseret på septum og conchae. Med alderen bliver telangiektaserne ofte tyndvæggede og selv små traumer, f.eks nasale respirationsrelaterede, kan give anledning til blødning. En anden effektiv behandling er derfor temporær eller permanent reduktion af luftflowet gennem næsen. Ved invaliderende recidiverende blødning kan der anvendes kirurgisk lukning med Youngs procedure, hvor huden i næsen sys sammen [22]. Ulempen ved denne procedure er imidlertid, at nasal respiration herefter ikke er mulig med generende mundtørhed til følge.

Pulmonale arteriovenøse malformationer

PAVM (Figur 3 ) kan påvises hos 45% af patienterne med HHT1 og hos 12% af patienter med HHT2 [23, 24]. Ubehandlede kan PAVM give paradokse embolier i form af cerebral trombose eller absces i hjernen. En del patienter diagnosticeres primært pga. disse neurol ogiske komplikationer. Ydermere betinger en stor højre til venstre-shunt, at patienten oplever åndenød og cyanose. Endelig kan hæmoptyser forekomme pga. småbristninger i karvæggen eller ruptur af PAVM. Kraftige hæmoptyser med risiko for letal udgang er beskrevet. Det er dog en sjælden komplikation, der i de få tilfælde, den finder sted, hyppigst ses hos gravide HHT-patienter. Endelig er der øget hyppighed af migræne [25-27]. De radiologiske forandringer ved computertomografi og røntgen af thorax fejltolkes i nogle tilfælde som lungecancer, og patienten kan derfor risikere uhensigtsmæssig perkutan biopsitagning. Påviste PAVM bør behandles med embolisering [1, 28]. Radiologisk afdeling på Odense Universitetshospital (OUH) har særlig ekspertise på dette område og varetager behandlingen på landsplan [29]. Ved ubehandlede PAVM bør patienterne i forbindelse med tandbehandling og andre behandlinger, hvor der er risiko for bakteriæmi, behandles profylaktisk med antibiotika for at undgå udvikling af cerebrale abscesser [30].

Cerebrale arteriovenøse malformationer

CAVM findes hos ca. 11% [31]. Disse patienter har øget risiko for cerebral blødning. Blødningsrisikoen er estimeret til 0,5-2% pr. år [1, 32]. Patienter med CAVM kan opleve neurologiske symptomer uden, at der er tale om blødning. Det kan dreje sig om epilepsi eller neurologiske udfald som følge af steal -syndrom. Symptomgivende CAVM kan efter individuel risikovurdering behandles med embolisering [16].

Gastrointestinal blødning

Denne manifestation forekommer med en stigende hyppighed med alderen og giver anledning til svær transfusionskrævende blødning hos ca. 25% af HHT-patienter, der er ældre end 60 år [33]. Der er en større risiko for gastrointestinal blødning blandt patienter med HHT1 end blandt patienter med HHT2. Behandlingen af gastrointestinal blødning er fortrinsvis symptomatisk med blodtransfusioner. Anden årsag til gastrointestinal blødning bør udelukkes ved endoskopisk undersøgelse. Ved gastroduodenoskopi kan man endvidere laserbehandle særligt prominerende elementer. Gastrointestinal blødning forekommer sjældent før 40-årsalderen. Fra 40 år og fremefter tilrådes derfor årlig screening for anæmi med undersøgelse af hæmoglobin og evt. ferritin [3, 13].

Leveraffektion

Hos en del af HHT-patienterne finder man fokal nodulær hyperplasi, der dog er uden helbredsmæssig konsekvens for patienterne. Hos over 30% af HHT-patienter kan der ved screening af leveren påvises HAVM [34-36]. Disse forandringer giver sjældent anledning til symptomer, men de kan give anledning til betydelig shunt og dermed højresidig hjertesvigt eller steal -fænomen med postprandiale smerter. Leverforandringernes høje vaskularisering giver anledning til tilbageholdenhed med leverbiopsi, da der ved biopsi er betydelig øget risiko for blødning. Såfremt leverbiopsi findes indiceret, bør det foregå ultralydsvejledt under anvendelse af Doppler. Generelt frarådes embolisering af lever-shunts , da der er stor risiko for biliær nekrose og dermed leversvigt. Hos de få patienter med HAVM, der udvikler svære symptomer, kan man overveje levertransplantation, hvis de ikke kan håndteres sufficient medicinsk [1, 36].

Morbiditet, livskvalitet og mortalitet

Patienterne har en betydelig morbiditet som følge af HHT. Således er en tredjedel hæmmet i deres daglige gøremål. Nedsat livskvalitet er især relateret til epistaxis, men invaliderende følgesygdomme efter cerebrale komplikationer kan give betydelige indskrænkninger i førlighed og dermed også livskvalitet. Vi har endvidere påvist en let øget mortalitet blandt HHT-patienter især hos patienter med svær sygdom inden 60-årsalderen. Denne patientgruppe havde en dobbelt så stor risiko for død i observationsperioden som en alders- og kønsmatchet kontrolgruppe. Årsagen til den forøgede mortalitet var fortrinsvis blødning [3].

Særlige problemstillinger
Graviditet

Kvinder med HHT kan gennemføre en normal graviditet og fødsel. Det tilrådes dog, at eventuelle PAVM behandles inden en graviditet, og man tilråder derfor screening med kontrastekkokardiografi. Kvinder med PAVM har en øget risiko for, at malformationerne rumperer i forbindelse med graviditet eller fødsel. Langvarige fødsler uden progression betragtes derfor som risikofødsler [37]. Under en graviditet kan der udvikles PAVM, og kvinder bør derfor screenes for PAVM efter gennemgået graviditet [28, 38]. Der er aktuelt ingen evidens for øget risiko for komplikationer af CAVM under graviditet [1]. Derimod er der -risiko for blødning fra spinale arteriovenøse malformationer i forbindelse med epidural/spinal anæstesi, hvilket bør overvejes i forbindelse med smertelin-drende behandling [38].

Antikoagulationsbehandling

Patienter med HHT har en øget hyppighed af cerebralt infarkt, såfremt de har ubehandlet PAVM. HHT-patienter bør derfor altid undersøges for PAVM. Endvidere har op mod 11% af patienterne CAVM, og da symptomerne på cerebral blødning kan ligne cerebralt infarkt, bør man nøje undersøge årsager til apopleksi i denne patientgruppe, inden tromboseprofylakse iværksættes.

Hos patienter med HHT vil der ved iværksættelse af antikoagulations (AK)-behandling næsten altid forekomme øget intensitet og hyppighed af næseblødning og gastrointestinal blødning. Indikationen for AK-behandling bør derfor overvejes nøje. Såfremt der hos en patient med HHT og betydelig epistaxis eller gastrointestinal blødning er indikation for AK-behandling, kan denne gennemføres. Det anbefales dog at holde sig til warfarinbehandling og tilstræbe et international normalized ratio (INR)-niveau omkring 2,0. Screening for PAVM og evt. CAVM bør være iværksat, inden patienten sættes i AK-behandling, idet blødning fra disse lokalisationer kan have fatale konsekvenser [1]. Behandling med nonsteroide antiinflammatoriske præparater vil hos en meget stor del af HHT-patienterne give øget blødningstendens og bør begrænses.

Profylaktisk antibiotisk behandling

På baggrund af risikoen for paradokse embolier og dermed risiko for cerebrale abscesser hos patienter med PAVM, anbefales det at tilbyde profylaktisk antibiotisk behandling til alle, hvor PAVM enten er påvist og ubehandlet, eller hvor status er ukendt [30].

Fra HHT-centeret OUH anbefaler vi som profylakse ved indgreb hos tandlægen: per os amoxicillin som engangsdosis en time før indgrebet.

• Voksne: amoxicillin 3 g.

• Børn over ti år: amoxicillin 3 g og børn under ti år: amoxicillin 1,5 g eller 50 mg/kg. Ved forglemmelse kan profylaksen gives umiddelbart efter proceduren.

Ved penicillinallergi gives erythromycin:

• Voksne: erythromycin 1,5 g en time før indgrebet og erythromycin 0,5 mg seks timer senere).

• Børn over ti år: erythromycin 1,5 g og børn under ti år: erythromycin 30 mg/kg gives per os en time før indgrebet samt en tredjedel af dosis seks timer efter indgrebet.

Amoxicillin kan erstattes af pivampicillin i ca. 1,4 gange så høj dosis. Erythromycin kan erstattes af clindamycin:

Sportsaktivitet

Patienter med HHT kan deltage i sportsaktiviteter på lige fod med andre. Dog frarådes dykning, idet epistaxis under et dyk vil kunne blive fatalt, hvis udsynet hæmmes af blod på flere meters dybde, endvidere vil hurtig opstigning med dannelse af små nitrogenbobler være mere risikabelt, hvis der er PAVM [39]. -Patienten kan deltage i snorkling uden væsentlige problemer, medmindre der er meget hyppige næseblødninger. Har patienten store ubehandlede PAVM kan vandring i højden give øget risiko for symptomgivende hypoxæmi.

Konklusion - udredning og information

Patienter bør henvises til undersøgelse for HHT, hvis

1. De er 1. grads slægtninge til patienter med HHT

2. Der påvises typiske telangiektaser (Figur 1 og 2)

3. De har recidiverende epistaxis uden anden kendt årsag

4. Der påvises PAVM (Figur 3)

5. Der diagnosticeres multiple (> 1) CAVM

6. Der diagnosticeres spinal AVM

Ved udredning foretages klinisk øre-næse-hals-undersøgelse. Der foretages anterior rinoskopi, og mundslimhinden vurderes med henblik på forekomst af telangiektaser. Der optages en familieanamnese, en blødningsanamnese og en neurologisk anamnese. I forbindelse med den kliniske undersøgelse foretages første screening for PAVM ved at udspørge om kondition. Såfremt mistanke om HHT opretholdes, tages A-punktur, og der måles iltmætning. Endvidere tages en venøs blodprøve med henblik på bestemmelse af hæmoglobin, erytrocytvolumen fraktion, serumkreatinin, blodtype samt ved behov serumferritin.

Endelig kan der foretages mutationsdiagnostik, som udføres på Afdeling for Biokemi, Farmakologi og Genetik, Odense Universitetshospital. Analysen udføres på 10 ml ethylen-diamin-tetra-acetat (EDTA)-blod. I den forbindelse er det vigtigt at være opmærksom på, at et negativt resultat kun udelukker diagnosen i de familier, hvor der allerede er påvist en mutation. I øvrige familier er HHT en klinisk diagnose. Det anbefales, at børn der er 1. grads slægtninge screenes fra 12-årsalderen uanset symptomatologi. Ved symptomer på HHT kan screeningen iværksættes tidligere efter individuel vurdering.

Familierne kan med fordel henvises til genetisk rådgivning med henblik på information om sygdommens arvegang, gentestning og evt. præsymptomatisk testning.

Alle patienter med HHT bør udredes for PAVM. Her er kontrastekkokardiografi med anvendelse af agiteret saltvand en sensitiv procedure. Hos kontrastekkopositive patienter følges screeningen op af multi slice -computertomografi af lungerne med henblik på at verificere, om tilførende kar til PAVM har en størrelse, der indicerer embolisering.

Fremtidig forskning

De etablerede behandlingsformer sigter alle mod en symptomatisk behandling. En kurativ behandling er aktuelt ikke tilgængelig og kræver øget viden om, hvilke cellulære mekanismer der forårsager udvikling af telangiektaser og arteriovenøse malformationer. Forskning på dette område foregår mange steder i verden. Forskergruppen på OUH deltager i dette arbejde med en nærmere karakteristik af nasale telangiektaser.

Endvidere forskes på de forskellige centre i at beskrive sygdommens natur og at etablere sufficiente sikre screeningsprogrammer. Her bidrager forskergruppen på OUH med epidemiologiske undersøgelser af patienterne især inden for epistaxis og karakteristik af PAVM.

Endelig er mange forskningsprojekter rettet mod at bedre patienternes livskvalitet ved at mindske blødningstendensen. Inden for dette felt arbejder vi ligeledes på OUH med en stadig optimering af epistaxisbehandlingen.

Anette Drøhse Kjeldsen , Øre-næse-hals-kirurgisk Afdeling F, Odense Universitetshospital, 5000 Odense C.

E-mail: anette.kjeldsen@ouh.regionsyddanmark.dk

Antaget: 2. marts 2010

Først på nettet: 31. maj 2010

Interessekonflikter: Ingen

1. Faughnan ME, Palda VA, Garcia-Tsao G et al. International Guidelines for the Diagnosis and Management of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. J Med Genet 2009, 29. juni (Epub ahead of print).
2. Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E et al. Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome). Am J Med Genet 2000;91:66-7.
3. Kjeldsen AD, Vase P, Green A. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: a population-based study of prevalence and mortality in Danish patients. J Intern Med 1999;245:31-9.
4. Brusgaard K, Kjeldsen AD, Poulsen L et al. Mutations in endoglin and in activin receptor-like kinase 1 among Danish patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia. Clin Genet 2004;66:556-61.
5. Letteboer TG, Mager JJ, Snijder RJ et al. Genotype-phenotype relationship in hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Med Genet 2006;43:371-7.
6. Gallione CJ, Richards JA, Letteboer TG et al. SMAD4 mutations found in unselected HHT patients. J Med Genet 2006;43:793-7.
7. Aretz S, Stienen D, Uhlhaas S et al. High proportion of large genomic deletions and a genotype phenotype update in 80 unrelated families with juvenile polyposis syndrome. J Med Genet 2007;44:702-9.
8. Bossler AD, Richards J, George C et al. Novel mutations in ENG and ACVRL1 identified in a series of 200 individuals undergoing clinical genetic testing for hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): correlation of genotype with phenotype. Hum Mutat 2006;27:667-75.
9. Prigoda NL, Savas S, Abdalla SA et al. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: mutation detection, test sensitivity and novel mutations. J Med Genet 2006;43:722-8.
10. Bayrak-Toydemir P, McDonald J, Akarsu N et al. A fourth locus for hereditary hemorrhagic telangiectasia maps to chromosome 7. Am J Med Genet A 2006;140:2155-62.
11. Cole SG, Begbie ME, Wallace GM et al. A new locus for hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT3) maps to chromosome 5. J Med Genet 2005;42:577-82.
12. Yonenaga Y, Suzuki R, Lan F et al. Repetitive mechanical stress on skin of HHT model mice, induces tortuous blood vessels. Hematology meeting reports 3 (4) 8 th international HHT scientific conference, Santander 27.-31. maj 2009.
13. Plauchu H, de Chadarevian JP, Bideau A et al. Age-related clinical profile of hereditary hemorrhagic telangiectasia in an epidemiologically recruited population. Am J Med Genet 1989;32:291-7.
14. Westermann CJ, Rosina AF, De V et al. The prevalence and manifestations of hereditary hemorrhagic telangiectasia in the Afro-Caribbean population of the Netherlands Antilles: a family screening. Am J Med Genet A 2003;1;116A:324-8.
15. Daina E, D'Ovidio F, Sabba C. Introduction: hereditary hemorrhagic telangiectasia as a rare disease. Curr Pharm Des 2006;12:1171-2.
16. Govani FS, Shovlin CL. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: a clinical and scientific review. Eur J Hum Genet 2009;17:860-71.
17. Kjeldsen AD. Epidemiological and clinical aspects of hereditary haemorrhagic