Udvikling og behandling af delirium hos kritisk syge børn

Akut cerebral dysfunktion defineret som delirium er en hyppig og ofte overset komplikation i forbindelse med kritisk sygdom hos børn. Pædiatrisk delirium (PD) er forbundet med høj morbiditet og mortalitet samt lang indlæggelsestid på en intensivafdeling. I denne artikel introduceres læserne til PD, diagnosticeringsmuligheder, prognostisk betydning og behandlingsmuligheder. Der er sparsomt med litteratur på området, og der er akut behov for flere kliniske undersøgelser hos denne population, før evidensbaserede rekommandationer kan udarbejdes.

Akut cerebral dysfunktion defineret som delirium er et komplekst neuropsykiatrisk syndrom, som ofte ses sekundært til anden sygdom og forekommer hos såvel medicinske som kirurgiske patienter. Delirium hos voksne er en meget hyppig komplikation i forbindelse med alvorlig sygdom med en prævalens på 10-30% af patienterne på almene sengeafsnit stigende til 50-80% på et intensivafsnit [1, 2]. Prævalensen af pædiatrisk delirium (PD) er behæftet med en del usikkerhed, men er blandt andet angivet til at ligge på 4-13% [3-5].

Tilstanden er forbundet med øget mortalitet og morbiditet, længere indlæggelsestid og forringet langtidsprognose end hos patienter uden delirium og dermed markant øgede samfundsmæssige udgifter [2].

Ydermere påfører tilstanden såvel pårørende som plejepersonale betydelig fysisk og psykisk stress. PD synes at have en del fællestræk med delirium hos kritisk syge voksne [3]. Formålet med denne oversigtsartikel er at øge fokus på PD hos kritisk syge børn og at diskutere strategi for diagnosticering og behandling af tilstanden.

MATERIALE OG METODER

Til vores narrative oversigtsartikel er der fundet relevante artikler ved søgning på PubMed, MEDLINE og Embase. Søgningen er foretaget fra den 1. januar 2011 til den 1. april 2011. Der er udelukkende fundet engelsksprogede artikler vha. følgende MESH-ord: delirium, psychosis, pediatric intensive care, critical illness children, samt kombinationer af følgende fritekstord: delirium , psychosis, pediatric intensive care, critical illness, child/children . Endvidere er der foretaget en manuel gennemgang af referencelisterne i de fundne artikler, og nøglearbejder af såvel ældre som nyere dato er identificeret og inkluderet. Konklusioner og anbefalinger i denne artikel bygger på en kvalitativ analyse af tilgængelig litteratur. Inklusionskriterierne var: kliniske, epidemiologiske status- og oversigtsartikler samt kasuistikker om delirium. Eksklusionskriterierne var: ikkehumane og ikkeengelsksprogede studier. Vi fandt ingen randomiserede kliniske forsøg. Derimod fandt vi 14 prospektive studier [2, 3, 5-16], fire retrospektive studier [17-20] og en kasuistik [21]. Oversigtsartiklerne/statusartiklerne er alle af nyere dato (fra 2006 og frem) [4, 22-25]. Der blev ikke fundet nogen systematiske Cochranereview.

Klassifikation af delirium

Delirium defineres som en akut udviklet tilstand, hvor der er tendens til, at der er variation og ændringer i patientens bevidsthed og kognition ved samtidig tilstedeværelse af en grundlæggende medicinsk tilstand, som udløser syndromet [26]. Delirium opdeles traditionelt i tre undergrupper: hyperaktivt, hypoaktivt og blandet delirium. Det hyperaktive delirium er det lettest identificerbare, da patienterne er præget af symptomer som rastløshed, agitation og aggression. Det hypoaktive delirium er præget af konfusion og ændret mental status samt symptomer som øget træthed og affladning af følelser, også kaldet det »stille« delirium. Formentlig derfor er det hypoaktive delirium ofte overset, på trods af at det forekommer langt hyppigere end det hyperaktive (43,5% vs. 1,6%). Blandet delirium er en blanding af det hypo- og det hyperaktive delirium og er formentlig den hyppigst forekommende type (ca. 54%) [7]. Delirium manifesterer sig typisk i tre faser: prædelirium (prodromal delirium), subsyndromalt delirium og fuldt udviklet delirium [8].

Disse tre faser afficerer bevidsthedsniveau, opmærksomhed, kognition, tanker, sprog, hukommelse, orientering, perception (hallucinationer), søvncyklus, opførsel, følelser og humør. Der er ens symptomer hos voksne og børn, men PD er karakteriseret ved en mere akut sygdomsdebut og en særlig, ændret opmærksomhed, irritabilitet, agitation, affektiv labilitet, visuelle hallucinationer og konfusion [3, 9, 10].

Risikofaktorer

Årsagerne til PD hos det kritisk syge barn er formentlig multifaktorielle, og der er adskillige risikofaktorer forbundet med udvikling af PD. Disse risikofaktorer kan opdeles i tre grupper: 1) prædisponerende, 2) aktuelle, som inkluderer sygdomstype og sværhedsgrad, og 3) iatrogene, som finder sted på en intensivafdeling (ITA) [4] (se Tabel 1 ). Dog er vores aktuelle viden i høj grad overført fra studier med voksne. Flere af de prædisponerende faktorer for voksne er således ikke relevante for børn. Polymorfisme af apolipoprotein E4, som tidligere er blevet forbundet med udvikling af Alzheimers sygdom og dårligere udfald ved hovedskader og intrakraniel blødning, er for nylig blevet associeret med udvikling af delirium hos voksne [4] og kan potentielt være en prædisponerende faktor til udvikling af PD. Af de kendte risikofaktorer er særligt sygdommens sværhedsgrad af betydning for udvikling af delirium hos kritisk syge børn og voksne [12, 27]. Dette fænomen er formentlig multifaktorielt, men det er nærliggende at antage, at sygdommens sværhedsgrad blandt kritisk syge børn er nært forbundet med hyppigheden af invasive procedurer som f.eks. kanylering og respiratorbehandling, som ofte kræver en vis sedering af patienten.

Sedation og dermed anvendelse af psykoaktive lægemidler er den vigtigste iatrogene årsag til delirium [4]. Blandt kritisk syge børn, som behandles med mekanisk ventilation, får over 90% psykoaktiv medicin, primært i form af opioider og benzodiazapiner [13], hvilket øger risikoen for både udvikling og maskering af PD [21]. Særligt lorazepam synes at være betydende for udviklingen af delirium [14]. Lorazepam, midazolam og diazepam er de hyppigst anvendte sedativer hos børn på ITA [22]. α2 -receptoragonister som clonidin og især dexmedetomidin synes at have en god sederende og analgetisk profil. Enten som monoterapi eller i tillæg til en anden behandling på ITA, idet det giver lavere risiko for udvikling af delirium end benzodiazapiner, men har den samme ønskede anxiolytiske effekt [17, 22]. Dexmedetomidin har endvidere vist sig at have en meget positiv indvirkning på pædiatrisk emerge nce -delirium postoperativt, når det bliver givet som præmedicinering [28]. Dog er dexmedetomidin p.t.ikke registreret til brug i Danmark.

Diagnosticering

Der er beskrevet flere metoder til diagnosticering af PD [3, 13, 15, 16, 19, 23] (Tabel 2 ). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM)-IV-kriterierne for delirium er primært udviklet til voksne og anses for at give en sikker diagnosticering, når den udføres af en psykiater. Motoriske ændringer indgår imidlertid ikke som et kriterium, og det er et meget vigtigt symptom hos børn. Metoden er samtidig både tids- og personalekrævende. Gennem flere år har der til diagnosticering af delirium hos voksne været en række hurtige og letanvendelige screeningsmetoder, som kunne anvendes af plejepersonalet, men først for nylig er der udarbejdet diagnosticeringsmetoder specifikt rettet mod PD. The Pediatric Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit (pCAM-ICU) fra 2009 er udviklet af Smith et al [13] og er en pædiatrisk modificering af den allerede meget brugte screeningsundersøgelse til voksne, Confusion Assessment Method for the ICU (CAM-ICU). Det er den første validerede screeningsmetode til kritisk syge børn, og den kan anvendes hos såvel ventilerede som ikkeventilerede børn over fire år. For tiden er man i pilotstudier i USA og Europa i færd med at undersøge sensitiviteten og specificiteten af metoden. The Pediatric Anesthesia Emergence Delirium Scale (PAED) er ligeledes en screeningsmetode, som er valideret til brug efter anæstesi i den postoperative fase hos børn i alderen fra 19 måneder til seks år [23]. Man undersøger i øjeblikket dens applicerbarhed hos børn, der er indlagt på ITA. Både pCAM-ICU og PAED kan let anvendes af plejepersonalet (tidsforbruget er kun 1-2 minutter) [13, 23]. Selv om PAED endnu ikke er valideret til diagnosticering af PD på ITA, og i øvrigt modsat pCAM-ICU endnu ikke er valideret i henhold til DSMIV-kriterier, synes der at være bred enighed om, at PAED rummer flest fremtidsmuligheder mht. screening for PD [12, 24, 29]. Dette skyldes primært den lette tilgang, idet PAED er baseret på observation af barnets opførsel, til forskel fra pCAM-ICU, som er baseret på interaktion med barnet for at vurdere neurokognitive ændringer. Dette er især en fordel ved undersøgelse af børn under fem år, da de erfaringsmæssigt er svære at opdage neurokognitive ændringer hos. En anden potentiel begrænsning ved PAED er, at den har et særligt fokus på opdagelse af emergence -delirium, som minder meget om hyperaktivt PD, der som nævnt er den mindst hyppige subtype af PD [4].

The Delirium Rating Scale (DRS) er en screeningsmetode, der er udviklet og valideret til diagnosticering af delirium hos kritisk syge voksne. Screeningen skal foretages af en psykiater. Da man ved DRS opnår en pointscore, er den velegnet, når man ønsker at følge udviklingen af delirium. Turkel et al afprøvede i 2003 DRS hos en gruppe børn, som allerede havde fået diagnosen PD vha. DSMIV-kriterierne, og fandt god overensstemmelse mellem de to metoder [19].

Behandling

Der findes i øjeblikket ingen internationalt anerkendte kliniske retningslinjer for behandling af PD. Behandlingen kan opdeles i farmakologisk og en nonfarmakologisk. Den nonfarmakologiske del indbefatter tilstedeværelsen af forældre, billeder af familie, kæledyr etc. samt velkendt musik, rolige omgivelser, forsøg på opretholdelse af normal søvncyklus og involvering af en børnepsykiater [5, 16, 18]. Den nonfarmakologiske behandling skal virke tryghedsskabende for barnet og dermed reducere brugen af beroligende medicin. Haloperidol, som er et førstegenerationsantipsykotikum, betragtes som førstevalgspræparat i den farmakologiske behandling af delirium. Flere studier peger dog i retning af, at halo- peridol med sin inhibitation af dopamin-2-receptorer primært har god effekt i behandlingen af det hyperaktive PD, som netop er kendetegnet ved øget dopaminfrigivelse [3, 5, 11, 16, 20, 21].

Haloperidoldoseringen er baseret på empiri og foregår ved gradvis titrering, indtil den rette balance mellem klinisk respons og uønskede bivirkninger er nået [11, 30]. Risperidon, som er et andengenera- tionsantipsykotikum, virker mindre blokerende på dopaminreceptorerne end haloperidol og har en bedre effekt på de negative symptomer, som primært er fremherskende ved hypoaktivt og blandet PD [5, 12, 16, 31]. Haloperidol givet intravenøst anbefales til hyperaktivt PD med en loading -dosis på 0,15-0,25 mg/kg/døgn og en vedligeholdelsesdosis på 0,009-0,5 mg/kg/døgn. Risperidon givet enteralt administreret anbefales til det hypoaktive og blandede PD med en loading -dosis på 0,1-0,2 mg/kg/døgn og en vedligeholdelsesdosis på 0,2-2,0 mg/kg/døgn. Risikoen for, at der opstår ekstrapyramidale bivirkninger og det meget sjældne maligne neuroleptikasyndrom, synes at være større ved brug af haloperidol end ved brug af risperidon. Der er således publiceret flere rapporter om, at haloperidolbehandling er associeret med akut dystoni og akatisi ved behandling af PD [5, 25], hvorimod der endnu ikke er rapporteret om lignende bivirkninger ved risperidon. I Tabel 3 angives der forslag til behandlingen af PD baseret på de foreliggende studier [3, 5, 16, 20, 21] og Mercks pædiatriske rekommandationer [33].

Konsekvenser af pædiatrisk delirium

Indlæggelsesvarigheden på børneintensive afsnit er for nylig rapporteret til at være i gennemsnit 2,39 dage længere for patienter med PD end for patienter uden PD [1]. Dette har stor økonomisk og resursemæssig betydning, da børneintensive pladser er særdeles begrænsede og dyre i drift.

Desuden synes PD at være en selvstændig faktor for en øget mortalitet på 2-26% [4, 5, 15, 16]. Dette er i overensstemmelse med de foreliggende data om intensivt delirium hos voksne, hvilket i en nyligt publiceret artikel er opgjort til 19% [2].

Langtidskonsekvenser

I 2008 publicerede Colville et al et studie, hvor 33% af børnene på intensivafsnit seks uger efter udskrivelsen rapporterede om hallucinationer under indlæggelsen. Endvidere var hallucination under indlæggelsen positivt associeret med efterfølgende posttraumatisk stress-syndrom [33]. Psykiatrisk morbiditet hos pædiatriske patienter efter kritisk sygdom er et væsentligt problem [25]. Medvirkende faktorer til dette omfatter sygdomssværhedsgrad og udvikling af psykiatriske symptomer under indlæggelsen hos barnet såvel som hos forældrene [25].

DISKUSSION

Delirium hos kritiske syge patienter er en alvorlig klinisk tilstand, som er associeret med øget morbiditet, forlænget indlæggelse på hospitalet, højere mortalitet under indlæggelsen samt nedsat livskvalitet efter endt behandling for såvel patienter som pårørende. Op til 80% af de kritisk syge voksne vurderes at have delirium [2]. Pædiatrisk delirium (PD) hos kritisk syge børn er meget sparsomt beskrevet og undersøgt på trods af den udbredte opfattelse, at børn har større risiko for at få delirium, end voksne har [6, 34]. De voksne patienters meget høje prævalens genfindes ikke i den eksisterende litteratur om PD, hvilket formentligt er et udtryk for, at PD er en underdiagnosticeret og overset tilstand blandt kritisk syge børn. Særligt den hypoaktive type erkendes måske slet ikke, fordi barnet ikke på samme måde som ved den hyperaktive type er i risiko for autoekstubation, seponering af kat etre eller lignende akutte, livstruende handlinger. Tilstanden er forbundet med megen kompleksitet og fluktuation hos det kritisk syge barn, og der savnes validerede og letanvendelige diagnosticeringsmetoder, som er specifikt tilpasset kritisk syge børn på intensivafsnit. P.t. er der ingen konsensus om diagnosticering af PD. DSM-kriterierne blev udviklet til diagnosticering af delirium hos voksne, men benyttes også hos børn. Kriterierne har dog en række begrænsninger, eftersom de ikke er beregnet til sporing af motoriske ændringer, som ellers er essentielt for PD. Endvidere er det en tids- og personalekrævende undersøgelse. Til trods for udvikling af flere screeningsmetoder, som er både hurtige i brug og kan foretages af plejepersonalet, til udredning af delirium hos voksne har det været problematisk at overføre disse screeningsmetoder til screening af børn. Efter at disse screeningsredskaber er blevet udbredt på intensivafdelingerne, er der kommet mere fokus på at forebygge, opdage og behandle delirium [4]. Vi kender endnu ikke de kliniske resultater af denne indsats. Ydermere har den kliniske betydning af PD været uklar. Først inden for de seneste år er der begyndt at dukke videnskabelig litteratur op om børn og delirium, men materialet er endnu sparsomt, og kvaliteten er evidensgrad C og D. Dette er en klar begrænsning i denne litteraturgennemgang. De nuværende artikler, som beskæftiger sig specifikt med PD, er pga. forskelligt design og set-up vanskelige at sammenligne og begrænser mulighederne for at udarbejde evidensbaserede rekommandationer om emnet. Til trods for vores begrænsede viden om PD, er konsekvenserne af delirium hos kritisk syge voksne så entydigt negative, at vi, indtil det modsatte er bevist, må betragte PD som en skadelig følgetilstand til alvorlig sygdom. Ingen veldesignede, randomiserede, kliniske forsøg vedrørende PD er efter vores vidende hidtil foretaget eller under udarbejdelse.

KONKLUSION

Delirium hos kritisk syge børn er en alvorlig klinisk tilstand, som formentlig er nært beslægtet med delirium hos kritisk syge voksne med lignende symptomer. Forebyggelse, erkendelse og behandling er nøgleordene ved enhver sygelig tilstand, og dette gør sig også gældende for PD. Når et kritisk sygt barn er indlagt på et børneintensivafsnit, er det vigtigt, at forældrene er til stede, og at invasive indgreb minimeres. Ved behov for sedering bør brug af opioider og benzodiazepiner holdes på et minimum, og α 2 -agonister som clonidin og dexmedetomidin bør i højere grad benyttes, hvis sedation, analgesi og anxiolyse er påkrævet. Til screening for PD hos børn over fire år anbefales brug af pCAM-ICU. Hos børn under fire år er PAED-skalaen formentlig den bedste foreliggende metode. Begge screeningsundersøgelser bør optimalt foretages ved hvert vagtskifte.

Såvel basal forskning om prædisponerende faktorer for udvikling af PD som randomiserede kliniske studier er akut påkrævede, så man kan opnå større viden om behandling af PD.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Marie Winther-Olesen, Dybbølsgade 53, st. th., 1721 København V. E-mail: mariewo@gmail.com

Antaget: 17. august 2011

Først på nettet: 24. oktober 2011

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

1. American Psychiatric Association. Practice guidelines for the treatment of patients with delirium. Am J Psychiatr 1999;5:1-20.
2. Ely EW, Shintani A, Truman B et al. Delirium as a predictor of mortality in mechanically ventilated patients in the intensive car unit. J Am Med Assoc 2001;291:1753-62.
3. Turkel SB, Tavaré JC. Delirium in children and adolescents. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2003;15:431-5.
4. Smith HA, Fuchs DC, Pandharipande PP et al. Delirium: an emerging frontier in mangement of critically ill children. Ctrit Car Clin 2009;25:593-614.
5. Schieveld JN, Leroy PL, Os JV et al. Pediatric delirium in critical illness: phenomenology, clinical correlates and treatment response in 40 cases in the pediatric intensive care unit. Int Care Med 2007;33:1033-40.
6. Prugh DG, Wagonfeld S, Metcalf D et al. A clinical study of delirium in children and adolescents. Psychosom Med 1980;42:177-95.
7. Peterson JF, Pun BT, Dittus RS et al. Delirium and its motoric subtypes: a study of 614 critially ill patients. J Am Geriatr Soc 2006;54:479-84.
8. Quimet S, Riker RR, Bergeron N et al. Subsyndromal delirium in the ICU: evidence for a disease spectrum. Intens Care Med 2007;33:1007-13.
9. Leentjens AF, Schieveld JN, Leonard M et al. A comparison of the phenomen-ology of pediatric, adult, and geriatric delirium. J Psychosom Res 2008;64:219-23.
10. Turkel SB, Trzepacz PT, Tavaré CJ. Comparing symptoms of delirium in adults and children. Psychosomatics 2006;47:310-4.
11. Brown RL, Henke A, Greenhalgh DG et al. The use of haloperidol in the agitated, critically ill pediatric patients with burns. J Burn Care Rehabil 1996;17:34-8.
12. Schieveld JN, Lousberg R, Berghmans E et al. Pediatric illness severity measures predict delirium in a pediatric intensive care unit. Crit Care Med 2008;36:1933-6.
13. Smith HA, Boyd J, Fuchs C et al. Diagnosing delirium in critically ill children: validity and reliability of the Pediatric Confusion Assessment Method for the intensive care unit. Crit Care Med 2011;39:150-7.
14. Pandharipande P, Shintani A, Peterson J et al. Lorazepam is an independent risk factor for transitioning to delirium in an intensive care unit patients. Anesthesiology 2006;104:21-6.
15. Smeets IA, Tan EY, Vossen HG et al. Prolonged stay at the paediatric intensive care unit associated with paediatric delirium. Eur Child Adolesc Psychiatry 2010;19:389-93.
16. Hatherill S, Flisher AJ, Nassen R. Delirium among children and adolescents in an urban sub-Saharan African setting. J Psychosom Res 2010;69:187-92.
17. Tobias JD, Berkenbosch JW, Russo P. Additional experience with dexmedetom-idine in pediatric patients. South Med J 2003;96:871-5.
18. Silver GH, Kearney JA, Kutko MC et al. Infant delirium in pediatric critical settings. Am J Psychiatry 2010;167:1172-7.
19. Turkel SB, Braslow KB, Tavaré CJ et al. The delirium rating scale in children and adolescents. Psychosomatics 2003;44:126-9.
20. Ratcliff SL, Meyer WJ, Cuervo LJ et al. The use of haloperidol and associated complications in the agitated, acutely ill pediatric burn patient. J Burn Care Rehabil 2004;25:472-8.
21. Karnik NS, Joshi SV, Paterno C et al. Subtypes of pediatric delirium: a treatment algorithm. Psychosomatics 2007;48:253-7.
22. Playfor S, Jenkins I, Boyles C et al. Consensus guidelines on sedation and analg