Udviklingen fra lægemiddel til rusmiddel

I 1980 dukkede et nyt begreb op »designerdrugs«. Betegnelsen dækkede over en kemisk manipulation af allerede kendte rusmidler, som herved kunne sælges lovligt [1]. Med til denne gruppe designerdrugs henregnes også rusmidler, som er en kemisk modifikation af tidligere registrerede lægemidler [2]. Et kendt eksempel på fænomenet er ecstasy (3,4-methylendioxy-N-methylamfetamin), som er en videreudvikling af amfetamin.

I denne artikel vil vi gøre status over to designede rusmidler, cathinoner og tryptaminer, som er derivater af lægemidler eller lægemiddelkandidater, og deres farmakodynamiske egenskaber. Disse to stofgrupper udgør ifølge den seneste årsrapport fra Det Europæiske Overvågningscenter for Narkotika og Narkotikamisbrug den største del af nye psykoaktive substanser, der er beslaglagt i Europa. Endvidere vil vi ud fra Giftlinjens erfaringsdatabase og en gennemgang af publicerede kasuistikker og caseserier beskrive forgiftningssymptomerne hos denne patientgruppe.

FEJLSLAGNE LÆGEMIDLER
– FARMAKOLOGISK BAGGRUND

Cathinon- og tryptaminderivater er nonselektive irreversible monoaminooxidase (MAO)-hæmmere. De er begge naturligt forekommende og blev undersøgt og udviklet til kommercielt brug i 1960’erne. Indikationen for disse præparater var behandling af depression og kronisk træthed [1, 2].

Cathinon

Cathinon er et naturlig forekommende amfetaminanalog, der findes i bladene fra Catha edulis-planten (khat). I mellemøstlige lande er det populært at tygge friske blade fra planten, som frigiver cathinonholdige safter. Cathinon har amfetaminlignende effekt, og indtagelse medfører en kraftig adrenerg stimulation, som er eftertragtet i rusmiddeløjemed [3].

Lægemidlet 3,4-methylendioxypyrovaleron (MDPV) er et syntetisk cathinon, der blev udviklet af Boehringer Ingelheim til behandling af kronisk træthed [4]. Firmaet konstaterede under udviklingen, at MDPV var dobbelt så potent som amfetamin, dvs. at tilsvarende kliniske effekter kunne opnås med den halve vægtmængde [4]. Herudover har man i dyreforsøg påvist, at MDPV har et større afhængighedspotentiale end amfetamin og metamfetamin [5]. Endvidere er MDPV mere lipofilt end andre syntetiske cathinoner og passerer derved lettere blod-hjerne-barrieren [6]. Udviklingen blev stoppet pga. bivirkningsprofilen.

Ved oral indtagelse af MDPV sker der en hurtig absorption med maksimal effekt efter ca. halvanden time. Den totale varighed af rusen er 6-8 timer [3]. MDPV metaboliseres primært i leveren via CYP2C19 samt i mindre udstrækning CYP1A2 og CYP2D6 [7]. Leverenzymet CYP2C19 udviser genetisk polymorfisme, hvilket betyder, at 3-6% kaukasider og 15-30% asiatere er poor metabolisers og derfor omsætter MDPV langsommere. Endvidere hæmmer lægemidler som omeprazol, fluoxetin og sertralin aktiviteten af CYP2C19 [8]gender, disease and genetics, derfor er kinetikken af MDPV meget individuelt varierende.

Tryptamin

Tryptamin er naturligt forekommende i særlige svampe såsom Psilocybe semilanceata. P. semilanceata og andre tryptaminholdige svampe har en psykedelisk virkning og har været anvendt i store dele af verden som led i religiøse ritualer [9].

1960’ernes søgen efter antidepressiva med MAO-hæmmende virkning ledte til udviklingen af flere alfa-alkylerede tryptaminer. Det første markedsførte alfa-ethyltryptamin var Monase som blev produceret af Upjohn Chemical Company og godkendt af den amerikanske Food and Drug Administraton til behandling af depression. Alfa-ethyltryptamin har ud over en MAO-hæmmende effekt en præsynaptisk monoaminfrigivende virkning [10]. Dette bevirker et øget adrenergt respons i forhold til nutidens MAO-hæmmere. Præparatet blev allerede i 1960’erne trukket tilbage, da der var begrænset klinisk effekt og flere psykiske og sundhedsmæssige problemer forbundet med behandlingen [11]. Indopan, et alfa-methyltryptamin (AMT), blev udviklet som potentielt lægemiddel mod depression i samme periode, men havde kraftigt hallucinogene effekter og blev aldrig markedsført, effekten blev imidlertid fundet attraktiv i rusmiddeløjemed [12]. Ud over at være en MAO-hæmmer og have stimulerende effekt på frigivelsen af de tre monoaminer: serotonin, noradrenalin og dopamin, inhiberer AMT monoamingenoptagelse. Dette bidrager til et øget adrenergt respons [11]. Der er beskrevet dødsfald samt kraftige og langvarige hallucinationer ved indtagelse af selv lave doser (15-20 mg oralt eller 5-20 mg røget) [2, 3, 9, 11].

MDPV og AMT kan anvendes både oralt, nasalt og intravenøst, og absorptionsgraden er derfor varierende, men symptomatologien vil være den sammen uanset administrationsvej.

»BADESALT« OG »BOMBER« – NOMENKLATUR

De fejlslagne lægemidler, som er genopstået i derivatiseret form som rusmidler, kan have mange navne og/eller forkortelser. Det er i øjeblikket opfattelsen, at betegnelsen bath salts eller på dansk badesalt
dækker over det hallucinogene MDPV [4]. Et andet rusmiddel går under navnet bomber, og indholdet menes primært at være forskellige hallucinogene tryptaminer.

Der er en hurtig ændring i nomenklaturen inden for designerdrugs. I en amerikansk undersøgelse beskrev man i 2013 mere end 50 forskellige street names for det samme rusmiddel [4]. Ændringen i nomenklaturen kan blandt andet tilskrives nye kombinationer af rusmidler, og at nye navne giver nye muligheder for illegal handel på internettet.

TILGÆNGELIGHED OG FORBRUG

Omkring 2004 dukkede MDPV op i det europæiske rusmiddelmiljø. I 2007 beslaglagde man første gang produktet i Tyskland. I løbet af 2009 havde det amerikanske Drug Enforcement Administration beslaglagt MDPV i 34 stater, og i 2010 kom MDPV på listen over drug and chemical of concern [4]. I perioden 2010-2011 blev der i USA beskrevet en 20-fold stigning i forbruget af MDPV, og samtidig dukkede de første kasuistikker om forgiftninger op, hvor MDPV blev benævnt bath salts [4, 13].

Det første rapporterede tilfælde om brug af AMT i misbrugsøjemed var i 2001, og i årene frem til 2013 havde man i 11 EU-lande eller omkringliggende lande beslaglagt AMT [14].

MDPV og AMT er relativt billigt (75-100 kr. pr. 200 mg) og let tilgængeligt på internettet [3, 14]. Ved to internettværsnitsundersøgelser i 2012 fandt man henholdsvis 44 og 31 internetsider, hvor der blev solgt AMT, og man observerede ligeledes et mindre prisfald igennem perioden [14]. Pakningerne sendes typisk med ordinær post, kan let forveksles med husholdningskemikalier og er typisk påklistret mærkater med tekst som »not for human consumption«, »plant food«, »insecticide« eller »stain remover« [3].

HENVENDELSER TIL GIFTLINJEN

Giftlinjen på Bispebjerg Hospital har siden åbningen i 2006 haft i alt 22 (73% mænd) henvendelser fra borgere og sundhedspersonale angående misbrug af MDPV (45%) og AMT (55%), i alle tilfælde omhandlende unge på 15-30 år. Dette er formentlig ikke repræsentativt for forbruget, men reflekterer et antal cases med utilsigtet effekt.

Der er i litteraturen fundet i alt 284 tilfælde af intoksikation med MDPV og AMT, hvoraf 75% omhandlede mænd, og gennemsnitsalderen var 29 år (16-64 år) (Tabel 1 [4, 15-27] og Tabel 2 [4, 15-27]).

De hyppigste symptomer er takykadi (58%), hypertension (18%) og myokloni (16%). De hyppigste psykiske bivirkninger er agitation (80%), hallucinationer (41%), konfusion (31%) og paranoia (30%) (Tabel 2). Der er i alt beskrevet seks (2%) dødfald, 46 (16%) indlæggelser på intensivafdeling og to (1%) tilfælde af rabdomyolyse (Tabel 2 og Tabel 3).

DIAGNOSTIK

Diagnostikken af patienter, der har indtaget hallucinogene stoffer, kan være vanskelig pga. af meget individuelt respons og meget forskelligartede symptomer. På landets akutklinikker og fælles akutmodtagelser findes diverse drug-kits af varierende kvalitet. Ingen af disse kan på nuværende tidspunkt bruges til at detektere MDPV eller AMT [15]. Til endelig rusmiddelidentifikation bruges massespektrometrisk undersøgelse, hvilket primært er af akademisk eller retslig interesse [16].

BEHANDLING

Behandlingen af denne patientgruppe er ofte kompliceret pga. blandingsmisbrug, usikker rusmiddelanamnese og medicininteraktioner. Behandlingen er symptomatisk. Efter oralt indtag kan der gives aktivt kul. Svært agiterede patienter behandles med intravenøst givet diazepam. Patientens vitale parametre observeres med bl.a. elektrokardiografi/telemetri, og der foretages løbende vurdering af aktiviteten i centralnervesystemet, temperaturen, elektrolytbalancen samt lever- og nyrefunktionen. For konkrete råd kan der tages kontakt til Giftlinjen, og Sundhedsstyrelsen har endvidere udarbejdet en vejledning om behandling af akutte rusmiddelforgiftninger.

Korrespondance: Bjarke Askaa, Klinisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg Hospital, Bispebjerg Bakke 23, 2400 København NV.
E-mail: bjarke.askaa.03@regionh.dk

Antaget: 28. juli 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 13. oktober 2014

Interessekonflikter: ingen.

Taksigelse: Peter Gulstad Skanning, Giftlinjen, Bispebjerg Hospital, takkes for
inspiration og nuanceret input.