Udviklingen i anvendelse af antibiotika i dansk fødevareproduktion

###vp07110311-1###

###07110311f03###

På verdensplan anvendes antibiotika både i animalsk og vegetabilsk fødevareproduktion, men anvendelsen som pesticid er ikke tilladt i EU [1].

I Danmark har antibiotika i den animalske produktion været anvendt både terapeutisk og ved tilsætning til foder i lave doser med henblik på vækstfremmende effekt. Forbruget steg kraftigt i begyndelsen af 1990'erne og nåede et hidtidigt maksimum i 1994 (Figur 1 ).

Vækstfremmeren avoparcin (et glykopeptid) blev forbudt i Danmark i 1995 pga. krydsresistens til vancomycin, og virginiamycin (streptogramin) blev forbudt i 1998. Landbruget indgik i 1998 en aftale om frivilligt ophør med brug af vækstfremmere til svin over 35 kg, fjerkræ og kvæg og endelig i 1999 en fuldstændig udfasning af alle antibiotiske vækstfremmere i Danmark [3]. I EU blev antibiotika, som tilhørte klasser med human terapeutisk betydning, forbudt i 1999; endelig udfasning af alle antibiotiske vækstfremmere i EU fandt sted i 2006.

TERAPEUTISK BRUG AF ANTIBIOTIKA TIL PRODUKTIONSDYR

Dyrlæger har i princippet fri ordinationsret, men fra begyndelsen af 1990'erne har brugen af terapeutiske antibiotika til dyr i stigende grad været reguleret af lovgivning; her skal blot nævnes nogle enkelte regler med størst indflydelse.

I kaskadereglen fastlægges det, at dyrlæger som udgangspunkt skal ordinere et lægemiddel, der er godkendt til den aktuelle dyreart, hvis et sådant findes. Ellers skal der vælges et lægemiddel, der er godkendt til en anden dyreart, subsidiært et lægemiddel til mennesker, subsidiært et magistrelt lægemiddel. Håndhævelsen af kaskadereglen var en væsentlig faktor for et markant fald i antibiotikaforbruget til dyr efter 1994, primært ved reduktion af brug af magistrelle lægemidler. Andre regulerende tiltag, som har medvirket til faldet i antibiotikaforbruget fra 1995, er forbud mod profylaktisk behandling, begrænsning af dyrlægers avance (< 5%) ved udlevering af medicin og ordination til højst fem dages behandling, medmindre dyrlægen har haft en sundhedsrådgivningsaftale med besætningsejeren.

I december 2010 indførte Fødevarestyrelsen den såkaldte gult kort-ordning for svin. Formålet var en reduktion af antibiotikaforbruget i de besætninger, hvor man anvendte mest antibiotika pr. svin, med krav om reduktion til et niveau under en fastsat grænseværdi og udarbejdelse af handlingsplaner mv.

Valg af antibiotika

Antibiotika til dyr omfatter de fleste antibiotikaklasser, som anvendes til mennesker. Dog er carbapenemer, monobactamer samt methenamin, linezolid og daptomycin ikke godkendt til veterinært brug i Danmark. Siden 1996 er der udarbejdet behandlingsvejledninger for valg af antibiotika til behandling af svin og kvæg; her nedprioriteres antibiotika, som af WHO er klassificeret som de kritisk vigtigste til behandling af mennesker [4, 5].

Anvendelse af fluorquinoloner til produktionsdyr har været begrænset siden 2002, idet de kun må anvendes i forbindelse med resistenstestning og indrapportering til veterinærmyndighederne, og parenteral anvendelse er begrænset til dyrlægen personligt. Fluorquinoloner er sjældent blevet anvendt i svine- og kvægproduktionen siden 2003, men har været almindeligt anvendt i fjerkræproduktionen iht. kaskadereglen.

Den veterinære anvendelse af tredje- og fjerdegenerationscefalosporiner har været stigende siden 2001; da forbruget var højest (i 2008) udgjorde det 0,8% af forbruget til svin og 5% af forbruget af systemiske antibiotika til behandling af kvæg målt i animal daily dose til behandling af 1 kg legemsvægt (ADDkg ) [6]. I svineproduktionen har cefalosporiner bl.a. været brugt til metafylaktisk behandling af pattegrise. Således har store dele af svinepopulationen været behandlet (estimeret > 15-30% af pattegrisene [7]) på trods af det kvantitativt lave forbrug. Pga. risiko for udvikling af extended spectrum -betalaktamase (ESBL)-resistens indgik landbrugserhvervet en aftale om frivilligt ophør med cefalosporinbehandling af svin fra den 1. juli 2010. Til kvæg er forbruget af tredje- og fjerdegenerationscefalosporiner faldet med 35% fra 2008 til 2010.

Antibiotikaforbrug til svin

Svineproduktionen står for omkring 80% af det veterinære antibiotikaforbrug, hvilket skal ses i lyset af produktionens størrelse (Tabel 1 ). De mest anvendte antibiotikagrupper, der bruges til svin, er tetracykliner, penicilliner, makrolider og pleuromutiliner. Også sulfonamid-trimethoprim-kombinationer og aminoglykosider er almindeligt anvendt.

Det terapeutiske forbrug til svin har været støt stigende i perioden 2000-2009 (Figur 2 ). Stigningen i forbruget i 2000 og 2001 var helt eller delvist relateret til ophøret med brug af antibiotiske vækstfremmere til grise < 30 kg, mens vækstfremmerstoppet for større svin ikke kunne relateres til et øget terapeutisk forbrug [3, 8]. Stigningen fra 2002 til 2005 på 19% (i ADDkg pr. svin produceret) var i nogen grad relateret til spredningen af et virusrelateret syndrom (post weaning multisystemic syndrome ), der var præget af en række sekundære infektioner [9, 10]. Antibiotikaforbruget til svin stagnerede fra 2005 til 2006, hvor Fødevarestyrelsen gennemførte en audit med de 20 svinedyrlæger, som ordinerede mest medicin pr. svin. Antibiotikaforbruget pr. svin steg med 22% fra 2006 til 2009, og yderligere med 7% i første halvår af 2010. I juli 2010 faldt forbruget brat, og der var et samlet fald på 12% i andet halvår i forhold til samme periode i 2009. På årsplan var forbruget i 2010 stadig 39% højere end i 2001 målt i ADDkg pr. produceret svin.

Annonceringen af gult kort-ordningen i juli 2010 er formentlig årsagen til faldet i antibiotikaforbruget; det bratte fald er imidlertid overraskende, idet formålet med ordningen var en fremadrettet ændring af besætningsmanagement med henblik på reduktion af behandlingskrævende sygdomme.

Antibiotikaforbrug til kvæg

For kvæg har forbruget været stabilt i perioden 2005-2010. Kvægpopulationen i Danmark er hovedsageligt mælkeproducerende køer, hvorfor 83% af lægemidlerne til kvæg anvendes til køer, hovedsageligt mod mastitis (74%). Størsteparten af kødproduktionen stammer således fra dyr, der har levet mange år, hvorfor forbruget målt pr. kg kød produceret ikke er direkte sammenligneligt med forbruget hos de andre arter . Hvis man antager, at alle antibiotiske lægemidler, der er ordineret til kvæg til andet end mastitis, har været anvendt til dyr i kødproduktionen, var forbruget i 2010 på 3,5 ADDkg pr. kg produceret kød; dvs. højere end i fjerkræproduktionen og lavere end i svineproduktionen (Figur 2).

Tyrekalve er en biproduktion af malkekvægshold. Tyrekalvene samles ofte på særlige bedrifter, hvor de opfedes til slagtning omkring 12-14-måneders-alderen (> 200 kg). Relativt immuninkompetente dyr udsættes herved for et øget smittepres, og kalvene medicinbehandles generelt mere end både voksne dyr og kødkvæg. Luftvejsinfektioner er hovedindikationen (65%) for antibiotikabehandling hos kalve.

Betalaktamasesensitive penicilliner udgjorde 59% af den systemiske antibiotikabehandling af køer i 2010. Lokal intramammærbehandling, heraf 57% med penicilliner, udgjorde en stor del af behandlingerne, men kun 3% (målt i kg aktivt stof) af det samlede forbrug til kvæg blev brugt til dette formål. Tetracykliner er almindeligt anvendt til både køer og kalve og udgjorde hhv. 19% og 30% af forbruget i 2010. Makrolider udgjorde 24% af forbruget til kalve i 2010, men var i 2006-2009 det mest almindeligt anvendte efter godkendelsen af tulathromycin, der er nært beslægtet med azithromycin og anvendes parenteralt som engangsbehandling.

Antibiotikaforbrug til fjerkræ

Slagtekyllinger er langt den væsentligste fjerkræproduktion in Danmark efterfulgt af kalkuner, mens andet slagtefjerkræ udgør mindre end 1% [11].

Antibiotikaforbruget til slagtekyllinger har været stigende i 2009 og 2010, men er stadig meget lavt i forhold til forbruget til andre dyrearter (Figur 2). Før 2006 var valget af antibiotika til behandling af kyllinger næsten udelukkende begrænset til amoxicillin (ca. 90%) og fluorquinoloner, men siden 2007 er brugen af tetracykliner øget. Fluorquinoloner anvendes nu kun i enkeltstående tilfælde til kyllinger og kalkuner. Cefalosporiner anvendes ikke i dansk fjerkræproduktion.

Antibiotikaforbruget i kalkunproduktionen er væsentligt højere end i kyllingeproduktionen og fluktuerer kraftigt fra år til år i forbindelse med udbrud og bekæmpelse af sygdomme (Figur 1) [2].

###07110311b01###

PERSPEKTIVER

Det er af stor betydning at begrænse forekomsten af resistens i zoonotiske bakterier, især over for kritisk vigtige antibiotika, for at hindre øget morbiditet og mortalitet ved zoonotiske infektioner hos mennesker [12]. Endvidere kan antibiotikaresistens i dyrenes kommensale flora via fødevarer overføres til mennesker, hvor resistensgenerne potentielt kan overføres til menneskers kommensale flora, om end den kvantitative betydning er ukendt [13, 14]. Nyere forskning indikerer, at kommensale Escherichia coli fra det animale reservoir har zoonotisk potentiale [15]. Endelig er det vigtigt at bevare effekten af de »almindelige« antibiotika veterinært, bl.a. for at minimere behovet for brug af de kritisk vigtige antibiotika.

Det Europæiske Medicinagentur indsamler i 2011 for første gang data om det veterinære antibiotikaforbrug systematisk fra hele EU, men kun enkelte lande (Frankrig, Holland og Danmark) har opgørelser af forbrug pr. dyreart. Imidlertid kan resistensforekomsten ses som en indirekte indikator for antibiotikaforbruget; selv om sammenhængen mellem forbrug og resistens er kompleks og påvirket af bl.a. koselektion og klonal spredning, ses der ofte temporale relationer mellem ændringer af forbrug og resistensforekomst [6, 16, 17].

Forekomsten af resistens i både zoonotiske bakterier og indikatorbakterier fra dansk kyllingekød har i mange år været signifikant lavere end i importeret kyllingekød; eksempelvis er resistensen i E. coli -isolater fra dansk kyllingekød signifikant lavere for 12 ud af 16 testede stoffer, bl.a. er der en tifold lavere resistensforekomst over for ciprofloxacin [2]. Dette indikerer, at antibiotikaforbruget i den danske kyllingeproduktion er meget lavt set i et internationalt perspektiv, og det var faktuelt 70 fold højere i Holland i 2008 [18]. De højeste forekomster af resistens, der er påvist i den danske overvågning, findes i isolater fra importeret kalkunkød; f.eks. var 93% af Salmonella Typhimurium fra importeret kalkunkød multiresistente i 2010.

Resistensforekomsten i dansk svinekød har været stigende i det seneste årti, men er stadig noget lavere end i importeret svinekød, især. for S. Typhimurium, hvor resistensen over for fem ud af 16 testede antibiotika var signifikant lavere i danske isolater end i importerede [2]. Forekomsten af resistens i E. coli fra både dansk og importeret oksekød er lavere end i E. coli fra svinekød og importeret fjerkrækød.

I de senere år har den stigende udbredelse af multiresistens og især ESBL i dyr og fødevarer internationalt givet anledning til bekymring. I Danmark er forekomsten af ESBL-producerende E. coli i fæces fra dyr og i kød blevet undersøgt ved selektive metoder. I 2010 kunne ESBL findes i 8% af det danske kyllingekød mod i 50% af importeret kyllingekød; resistensen i danske kyllingeflokke kan muligvis stamme fra import af avlsdyr. I dansk og importeret svine- og oksekød var forekomsten af ESBL under 3% [11].

For nuværende mangler der undersøgelser af betydningen af ESBL i fødevarer for udbredelsen i det humane reservoir.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Vibeke Frøkjær Jensen , Afdeling for Mikrobiologi og Risikovurdering, Fødevareinstituttet, Danmarks Tekniske Universitet, Mørkhøj Bygade 26, 2860 Søborg. E-mail: vfje@food.dtu.dk

ANTAGET: 11. oktober 2011

INTERESSEKONFLIKTER: ingen

TAKSIGELSER: Vibe Dalhoff Andersen , Afdeling for Mikrobiologi og Risikovurdering, Fødevareinstituttet, Danmarks Tekniske Universitet, takkes for redigering.

1. Montesinos E, Bardají E. Synthetic antimicrobial peptides as agricultural pesticides for plant-disease control. Chem Biodivers 2008;5:1225-37.
2. DANMAP 2010. Use of antimicrobial agents and occurrence of antimicrobial resistance in bacteria from food, animals and humans in Denmark. www.danmap.org/pdfFiles/Danmap_2010.pdf (12. okt 2011).
3. World Health Organization. Impacts of antimicrobial growth promoter termination in Denmark. www.who.int/gfn/en/Expertsreportgrowt hpromoterdenmark.pdf (12. okt 2011).
4. Food and Agriculture Organization of the United Nation, World Health Organization, World organization for Animal Health. Joint FAO/OIE/WHO 2nd workshop on non-human antimicrobial usage and antimicrobial resistance: management options, Oslo, Norway, 15-18 March 2004. web.oie.int/downld/WHO-CDS-CPE-ZFK-2004.8.pdf (12. okt 2011).
5. World Health Organization. Critically important antimicrobials for human medicine: categorization for the development of risk management strategies to contain antimicrobial resistance due to non-human antimicrobial use. www.who.int/foodborne_disease/resistance/antimicrobials_human.pdf (12. okt 2011).
6. DANMAP 2009. Use of antimicrobial agents and occurrence of antimicrobial resistance in bacteria from food, animals and humans in Denmark. www.danmap.org/pdfFiles/Danmap_2009.pdf (12 okt. 2011).
7. DANMAP 2007. Use of antimicrobial agents and occurrence of antimicrobial resistance in bacteria from food, animals and humans in Denmark. www.danmap.org/pdfFiles/Danmap_2007.pdf (12. okt 2011).
8. Aarestrup FM, Jensen VF, Emborg HD et al. Changes in the use of antimicrobials and the effects on productivity of swine farms in Denmark. Am J Vet Res 2010;71:726-33.
9. Jensen VF, Enøe C, Wachmann H et al. Antimicrobial use in Danish pig herds with and without postweaning multisystemic wasting syndrome. Prev Vet Med 2010.95:239-47.
10. Vigre H, Dohoo IR, Stryhn H et al. Use of register data to assess the association between use of antimicrobials and outbreak of postweaning multisystemic wasting syndrome (PMWS) in Danish pig herds. Prev Vet Med 2010.93:98-109.
11. Danmarks Statistik. www.statistikbanken.dk/statbank5a/default.asp?w=1280 (12. okt 2011).
12. Mølbak K. Human health consequences of antimicrobial drug-resistant Salmonella and other foodborne pathogens. Clin Infect Dis 2005;41:1613-20.
13. Berchieri A. Intestinal colonization of a human subject by vancomycin-resistant Enterococcus faecium. Clin Microbiol Infect 1999;5:97-100.
14. Sørensen TL, Blom M, Monnet DL et al. Transient intestinal carriage after ingestion of antibiotic-resistant Enterococcus faecium from chicken and pork. N Engl J Med 2001;345:1161-6.
15. Jakobsen L, Spangholm DJ, Pedersen K et al. Broiler chickens, broiler chicken meat, pigs and pork as sources of ExPEC related virulence genes and resistance in Escherichia coli isolates from community-dwelling humans and UTI patients. Internat J Food Microbiol 2010;142:264-72.
16. Emborg HD, Vigre H, Jensen VF et al. Tetracycline consumption and occurrence of tetracycline resistance in Salmonella Typhimurium phage types from Danish pigs. Microb Drug Resist 2007;13:289-94.
17. Jensen VF, Jakobsen L, Emborg HD et al. Correlation between apramycin and gentamicin use in pigs and an increasing reservoir of gentamicin-resistant Escherichia coli. J Antimicrob Chemother 2006;58:101-7.
18. MARAN 2008. Monitoring of antimicrobial resistance and antimicrobial usage in the Netherlands in 2008. www.wur.nl/NR/rdonlyres/41DCFC7B-5033-4504-9495-39C0973B3C7C/110563/MAR… (12. okt 2011).
19. Jørgensen CJ, Cavaco LM, Hasman H et al. Occurrence of CTX-M-1-producing Escherichia coli in pigs treated with ceftiofur. J Antimicrob Chemother 2007;59:1040-2.