Ukendt primærtumor - udredning og behandling

Diagnosen ukendt primærtumor (UPT) stilles hos 3-5% af alle cancerpatienter. UPT er en heterogen sygdomsgruppe, hvor patienterne har en biopsiverificeret malign lidelse, men hvor man trods omfattende udredning ikke er i stand til at identificere en primærtumor [1].

Patienter med UPT adskiller sig fra patienter med en kendt primærtumor, idet sygdommen ofte er mere aggressiv med et uforudsigeligt metastaseringsmønster. De cancertyper, der hyppigst præsenterer sig som UPT, er lunge-, pancreas- og galdevejscancer [2]. Ante mortem identificeres et primært udgangspunkt hos mellem 20 og 30% af patienterne, og ved obduktion hos op til 80% [2].

Prognosen er som helhed ringe. Med udvikling af nye mere målrettede behandlinger er identifikation af den primære tumor blevet mere presserende. Visse typer af UPT betragtes som favorable undergrupper, hvor specifik behandling kan bedre overlevelsen.

For at bedre prognosen er det vigtigt, at udredningen tilrettelægges rationelt uden unødvendig ventetid eller tidskrævende og belastende undersøgelser. Ifølge egne data går der i gennemsnit 2,5 måneder (fem dage til ni måneder) fra det første besøg på et lokalt sygehus, til patienten indlægges til behandling. I udredningstiden forværres patienternes almentilstand ofte, hvilket kan forringe behandlingsmulighederne.

I denne artikel fokuseres på udredning og behandling af patienter med UPT.

Udredning

Der findes ikke et standardiseret udredningsprogram til disse patienter, men forskellige kliniske retningslinjer er udarbejdet [3]. Flere retningslinjer er ligeledes tilgængelige online: 1) European Society for Medical Oncology (www.esmo.org), 2) National Comprehensive Cancer Network (www.nccn.org ) og 3) National Cancer Institute (www.cancer.gov).

Patologisk udredning

Morfologien ved UPT er sjældent sammenlignelig med den typiske fremtræden af en kendt primærtumor, og tumoren vil typisk være enten lavt differentieret eller udifferentieret. Der er oftest tale om adenokarcinom (50-60%), lavt differentieret karcinom (25-40%) eller udifferentieret tumor (ca. 5%). Immunhistokemi kan i langt de fleste tilfælde opdele tumorer, der morfologisk er vanskelige at klassificere i epiteliale, mesenkymale, hæmatologiske og maligne melanomer (Tabel 1 ). Ved brug af en række organ- og vævsspecifikke markører kan man evt. komme med forslag til et primært udgangspunkt. Et eksempel på en immunhistokemisk algoritme fremgår af Figur 1 [4, 5]. I en del tilfælde bringer de immunhistokemiske undersøgelser ikke yderligere oplysninger om diagnosen.

Generel udredning

Der skal optages en fyldestgørende anamnese, foretages grundig klinisk undersøgelse samt tages almindelig blodprøvestatus. De fleste tumormarkører er uspecifikke og kan være forhøjede ved både maligne og benigne tilstande, men måling af prostataspecifikt antigen (PSA), humant choriongonadotropin (HCG) og α-føtoprotein hos mænd anbefales. Øvrige tumormarkører (karcinoembryonalt antigen (CEA), CA-125, CA-19-9 og CA 15-3) kan ikke anvendes i udredning af primærtumor [3].

Billeddiagnostisk skal foretages computertomografi af thorax, abdomen og det lille bækken. Øvrige undersøgelser bør afhænge af patientens symptomatologi, histologi og kliniske fund.

Adenokarcinom

Ved adenocarcinom bør man specielt koncentrere sig om cancere, der er udgået fra bryst, thyroidea, prostata, ovarie, endometrie, lunge og gastrointestinal (GI)-kanalen.

Hos kvinder med adenokarcinom bør der foretages følgende undersøgelser:

• Klinisk mammografi (mammografi og ultralydsskanning (UL) af mammae)

• Gynækologisk undersøgelse, UL og evt. abrasio

• Palpation af thyroidea

Hos mænd med adenokarcinom:

• Måling af PSA og palpation af prostata

• Palpation af mammae

• Palpation af thyroidea

Det er aktuelt uafklaret, hvorvidt endoskopisk undersøgelse af GI-kanalen er indiceret hos patienter med UPT og adenokarcinom, og endoskopi af GI-kanalen anbefales kun hos patienter ved symptomer eller positiv hemocult [3].

Planocellulært karcinom

Lymfeknudemetastaser med planocellulært karcinom/lavt differentieret karcinom svarende til de øverste to trejdedele af halsen stammer ofte fra en primærtumor i hoved-hals-området. Patienterne bør udredes i henhold til de retningslinjer, der er udarbejdet af Danish Head and Neck Cancer Group (DAHANCA) (www.dahanca.dk). Ved lymfeknudemetastaser, der er lokaliseret lavere på halsen, kan primærtumor stamme fra bl.a. øsofagus eller lunge.

Hos patienter med lymfeknudemetastaser i inguien bør man mistænke primærtumor i penis, scrotum, vulva, vagina, cervix, blære og anus. Patienterne bør udredes med objektiv undersøgelse af genitalia externa, gynækologisk undersøgelse, cystoskopi og anoskopi.

Nye diagnostiske værktøjer til patienter med ukendt primærtumor
DNA-microarray

Flere studier tyder på, at de hyppigst forekommende cancerformer har en specifik genekspressionsprofil. Med teknikken DNA-microarray har man i blindede forsøg kunnet påvise det anatomiske udgangspunkt for tumor i op til 89% af tilfældene og for deres metastaser i 74-87% [6]. Disse data tyder på, at metastaser bibeholder mange af primærtumorens molekylærbiologiske karakteristika, og anvendelsen af DNA-microarray på metastatisk tumorvæv kunne spille en betydningsfuld diagnostisk rolle for patienter med UPT. Der arbejdes derfor på at sammenligne genekspressionsprofiler fra UPT-metastaser med genekspressionsprofiler fra et tumorbibliotek med kendte cancertyper i et forsøg på at identificere det anatomiske udgangspunkt.

Positronemissions- og computertomografi

Helkrops-18-F-deoxyglukose (FDG)-positronemissionstomografi (PET) kan detektere primærtumor hos 24% til 63% af patienter med UPT [7]. Der foreligger kun få og små studier, hvor PET/computertomografi (CT) er anvendt hos patienter med UPT. I større studier er man i gang med at afklare, om primærtumor kan påvises hos flere patienter med UP T ved PET/CT end ved PET eller CT alene.

Prognostiske markører

Studier har vist, at de vigtigste prognostiske faktorer for patienter med UPT er en god performancestatus (PS) samt begrænset sygdom på diagnosetidspunktet. PS er en vurdering af patientens funktionsniveau (Tabel 2 ). Kun patienter med PS 0 eller 1 egner sig til eksperimentel behandling for UPT. Prognostiske modeller har tillige vist, at forekomst af levermetastaser, forhøjet niveau af laktatdehydrogenase eller basisk fosfatase er inverst korreleret til prognosen [8, 9].

Behandling af patienter med ukendt primærtumor
Favorable undergrupper
Patienter med planocellulært karcinom/lavt differentieret karcinom på halsen

Behandling af denne patientgruppe bør følge DAHANCA's retningslinjer. Patienter med pN1 (unilateral, enkel lymfeknude mindre end 3 cm) kan behandles med kirurgi alene. Alle andre bør tilbydes radikal halsdissektion med efterfølgende strålebehandling. Femårsoverlevelsen varierer i forskellige opgørelser, men ligger på 30-50% [1, 2, 10].

Kvinder med adenokarcinom i aksillære lymfeknuder

Kvinder, hvor sygdomsmanifestationen udelukkende er adenokarcinom i aksillære lymfeknuder, bør udredes som om de havde en primær brystcancer med klinisk mammografi. Bio-psier bør farves for østrogen- og progesteronreceptorer, GCDFP-15 samt HER-2. Ved normal mammografi anbefales magnetisk resonans-skanning af mammae, da denne undersøgelse kan påvise en primær brystcancer i op til 50% af tilfældene.

Behandlingen bør følge retningslinierne for behandling af stadium II-brystcancer med mastektomi inkl. aksildissektion eller aksildissektion alene med efterfølgende strålebehandling af mamma. Den systemiske behandling vil afhænge af receptorstatus. Fem- og tiårsoverlevelsen er identisk med den, der ses hos patienter med stadium II-brystcancer (henholdsvis 75% og 60%) [2, 10].

Kvinder med peritoneal karcinomatose og serøst adenokarcinom

Hos patienter med peritoneal karcinomatose fra serøst adenokarcinom udgår den primære tumor oftest fra ovarierne og sjældnere fra lungen, brystet og GI-kanalen. Patienterne bør udredes med gynækologisk undersøgelse inklusiv transvaginal UL og cytologi/biopsier bør undersøges for morfologiske træk, der er forenelige med ovariecancer (oftest papillært/serøst vækstmønster, psammomlegemer). Der er oftest forhøjet CA-125. Påvises der ingen primærtumor, kaldes sygdomsbilledet primær peritoneal cancer.

Primær peritoneal cancer bør behandles som stadium III-ovariecancer (The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)) med tumorreducerende kirurgi og platinbaseret kemoterapi. Median overlevelsen er ca. to år [1, 10].

Mænd med lavt differentieret karcinom lokaliseret i midtlinjen

Ekstragonadalt germinativ tumorsyndrom er karakteriseret ved følgende: 1) yngre mænd (< 55 år), 2) tumorer der primært er lokaliseret i midtlinjen (mediastinum, retroperitoneum), 3) hurtigtvoksende tumorer, 4) forhøjet HCG og/eller α-føtoprotein, 5) kemo- og radioterapisensitiv sygdom. Ved to eller flere af ovenstående karakteristika bør patienterne behandles med standardbehandling for testiscancer. Omkring 50% opnår komplet respons, og ca. 15-25% bliver langtidsoverlevere [2, 10].

Patienter kun med inguinale lymfeknudemetastaser
med planocellulært karcinom/udifferentieret karcinom

Behandlingen er kirurgi med eller uden radioterapi. Der foreligger enkelte opgørelser med langtidsoverlevere i denne patientgruppe [1].

Neuroendokrine tumorer

Denne patientgruppe er følsom overfor kombinationskemoterapi med responsrater på 50-70%. Kun få procent bliver dog langtidsovelevere [2, 10].

Ikkefavorable undergrupper

For størstedelen (85%) af patienterne med UPT gælder, at man ikke kan komme med et muligt diagnoseforslag og derfor ikke har en specifik behandling at tilbyde. Patienterne har ofte adenokarcinom og multiple metastaser, og de har som udgangspunkt en dårligere prognose end patienterne i de favorable undergrupper.

Det er ikke muligt at opstille forslag til standardbehandlinger, og behandlingen bør derfor foregå som led i et klinisk forsøg. Data tyder på, at regimerne bør indeholde platin og taxan [2]. Patienter, der bliver behandlet med kemoterapi, har en median overlevelse på 6-12 måneder. Et- og toårsoverlevelsen er i gennemsnit henholdsvis 34% og 14%.

Mange nye målrettede biologiske stoffer, der er rettet mod receptorer, bliver i øjeblikket undersøgt og anvendt til patienter med forskellige solide tumorer. Overekspression af nogle af receptorerne ses også ved UPT, og kemoterapi kombineret med målrettede stoffer er derfor under afprøvning også ved UPT.

Konklusion

Identifikationen af de favorable undergrupper blandt patienter med UPT er afgørende for at kunne yde specifik behandling med bedre prognose til følge. Vedvarende forbedring af de diagnostiske værktøjer er essentiel for at stille mere præcise diagnoser og forkorte udredningstiden. Der er behov for at afprøve nye behandlinger, og patientgruppen bør henvises til deltagelse i kliniske forsøg.

Såfremt patienterne ikke findes egnede til at indgå i protokolleret behandling, tilbydes best supportive care.

Anne Kirstine Hundahl Møller , Onkologisk Klinik, Finsencentret 5073, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: anne.kirstine.moeller@rh.regionh.dk

Antaget: 19. juni 2008

Interessekonflikter: Ingen

1. Pavlidis N, Briasoulis E, Hainsworth J et al. Diagnostic and therapeutic management of cancer of an unknown primary. Eur J Cancer 2003;39:1990-2005.
2. Daugaard G, Petersen L. Tumours of unknown origin. I: Cavalli F, Hansen H, Kaye S, red. Textbook of Medical Oncology. 3 ed. 2004:341-51.
3. Briasoulis E, Pavlidis N. Cancers of unknown primary site: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18 (Suppl 2):ii81-ii82.
4. Dennis JL, Hvidsten TR, Wit EC et al. Markers of adenocarcinoma characteristic of the site of origin: development of a diagnostic algorithm. Clin Cancer Res 2005;11:3766-72.
5. Park SY, Kim BH, Kim JH et al. Panels of immunohistochemical markers help determine primary sites of metastatic adenocarcinoma. Arch Pathol Lab Med 2007;131:1561-7.
6. Pentheroudakis G, Golfinopoulos V, Pavlidis N. Switching benchmarks in cancer of unknown primary: from autopsy to microarray. Eur J Cancer 2007;43:2026-36.
7. Seve P, Billotey C, Broussolle C et al. The role of 2-deoxy-2-[F-18]fluoro-D-glucose positron emission tomography in disseminated carcinoma of unknown primary site. Cancer 2007;109:292-9.
8. Culine S, Kramar A, Saghatchian M et al. Development and validation of a prognostic model to predict the length of survival in patients with carcinomas of an unknown primary site. J Clin Oncol 2002;20:4679-83.
9. Seve P, Ray-Coquard I, Trillet-Lenoir V et al. Low serum albumin levels and liver metastasis are powerful prognostic markers for survival in patients with carcinomas of unknown primary site. Cancer 2006;107:2698-705.
10. Fizazi K. Treatment of patients with specific subsets of carcinoma of an unknown primary site. Ann Oncol 2006;17(Suppl 10):x177-x180.