Ultratidlig antifibrinolytisk behandling af subaraknoidalblødning med tranexamsyre

Den største risiko for patienter med subaraknoidalblødning (SAH) fra et aneurisme er reblødning og mange resurser sættes ind på tidlig diagnostik og lukning af aneurismet med clips eller coils . I nyere undersøgelser har man imidlertid vist, at risikoen for reblødning er markant større i de første seks timer efter den første blødning, dvs. før aneurismet i praksis kan lukkes. I en nylig publiceret, prospektiv, randomiseret svensk undersøgelse har man vist, at disse ultratidligere reblødninger kan reduceres med antifibrinolytisk behandling med tranexamsyre fra 10,8% til 2,4%. Næsten hele behandlingseffekten opnås inden for de første timer efter indlæggelse på primærsygehusene. Behandlingen med tranexamsyre er uden bivirkninger og gives i standarddosis, indtil aneurismet er lukket eller i op til tre døgn efter første blødning. Denne nye behandling har naturligt sat fokus på den ultratidlige fase af SAH-sygdommen med krav om akut indlæggelse til uopsættelig diagnostik og tranexamsyrebehandling. Implementeringen af den nye behandling er en opgave for de neurokirurgiske afdelinger i samarbejde med de regionale sygehuse og primærsektoren.

Den største risiko for patienter med subaraknoidalblødning (SAH) fra et aneurisme er reblødning. Derfor sættes der mange resurser ind på en tidlig diagnostik og lukning af aneurismet med clips eller coils [1]. I nyere undersøgelser har man imidlertid vist en meget høj risiko for reblødning i den ultratidlige præneurokirurgiske fase af sygdommen før aneurismet i praksis kan lukkes. I en ny svensk undersøgelse af Hillman et al [2] har man som tidligere omtalt i Ugeskriftet [3] vist, at disse reblødninger kan forebygges ved antifibrinolytisk behandling med tranexamsyre i standarddosering. Det har naturligt sat fokus på den ultratidlige præneurokirurgiske fase af sygdommen. I Dansk Neurokirurgisk Selskab har man besluttet at anbefale den nye behandling, og denne artikel skal ses som et led i implementeringen heraf.

Det vil være rimeligt at gennemgå den foreliggende evidens for de ultratidlige reblødninger og behandlingen med tranexamsyre og derefter komme med forslag til retningslinjer for den ultratidligere diagnostik og behandling af SAH-sygdommen. Disse retningslinjer er primært relevante for primærsektoren, skadestuer og medicinske og neurologiske afdelinger, hvor man har ansvar for SAH-sygdommen i den præneurokirurgiske fase.

Metode

Der er søgt i PubMed efter artikler, hvori man har undersøgt forekomsten af reblødninger i den tidlige fase af SAH-sygdommen, dvs. før lukningen af aneurismet (early rebleeding and subarachnoid hemorrhage ). Der er anvendt gennemgang af citeringer af nøgleartiklerne [2, 4-6] og referencelisterne i disse.

Ultratidlige reblødninger fra aneurisme

En række nyere undersøgelser af den ultratidlige fase har alle uden undtagelse dokumenteret en meget høj risiko for reblødning især i de første seks timer efter den primære blødning, dvs. mange timer inden aneurismet i praksis kan lukkes. I fire undersøgelser [2, 4- 6] var de ultratidligere reblødninger primært mål. Som vist i Tabel 1 så man i de fire undersøgelser en meget høj risiko på hhv. 9,6, 13,2, 15 og 15,3% i de første seks timer efter den primære blødning. Andre undersøgelser, hvor man påbegynder registreringen af de tidlige reblødninger efter overflytningen til en neurokirurgisk afdeling, omfattede ikke de ultratidlige reblødninger, og man fandt således en lavere risiko på hhv. 4,5 og 6,5% i de første seks timer [8, 9] på 4,1% i de første 24 timer [7] og 6,1% i de første 48 timer [11]. Den meget høje ultratidlige risiko understreges af den observation, at en eventuel tredje blødning, dvs. anden reblødning, ofte indtræder i de første timer efter den første reblødning [4, 10].

Undersøgelserne viser overbevisende, at reblødninger forekommer med størst risiko i de første timer efter den primære blødning.

Der er nogen usikkerhed om, hvordan risikoprofilen er i den ultratidlige fase. Fujii et al [5] og Ohkumi et al [6] fandt, at risikoprofilen var størst allerede i de første 1-2 timer for derefter at aftage. Som vist i Figur 1 fandt Inagawa et al [4] en ophobning i de første 3-5 timer efter den primære blødning, hvilket svarer nogenlunde til, at Hillman et al [2] fandt et maksimum tre timer efter den primære indlæggelse på sygehus (Figur 2 ). I studierne fremhæves det endvidere, at de ultratidlige reblødninger i lighed med de sene reblødninger er forbundet med betydelig morbiditet og mortalitet [2, 4-6, 10-12].

Antifibrinolytisk behandling med tranexamsyre mod ultratidlige reblødninger

Den ultimative forebyggende behandling mod reblødning er lukning af aneurismet. Men uanset effektivitet i diagnostik og behandling vil en lukning af aneurismet i praksis ikke kunne opnås inden for de første kritiske seks timer. Dette er baggrunden for den sydsvenske undersøgelse af forebyggende antifibrinolytisk behandling med tranexamsyre i den ultratidlige fase [2]. Undersøgelsen omfatter alle SAH-patienter i perioden 1997-2000 i Sydsverige, der har 4,7 mio. indbyggere som optageområde for de tre neurokirurgiske afdelinger i Linköping, Lund og Göteborg. I alt 596 patienter med CT-verificeret SAH indlagt inden 48 timer efter den primære blødning indgik i undersøgelsen og blev randomiseret til kontrol eller til behandling med tranexamsyre. En og halvfems patienter (15,3%) fik ved de senere undersøgelser på en neurokirurgisk afdeling ikke påvist aneurisme og udgik af undersøgelsen, og eventuel traneaxamsyrebehandling blev straks seponeret. Herefter indgik 251 patienter i kontrolgruppen og 254 patienter i tranexamsyregruppen. Undersøgelsen er ikke placebokontrolleret, men antallet af reblødninger blev CT-verificeret. Randomiseringen blev foretaget straks efter CT-verificering af SAH-diagnosen ved den primære indlæggelse, og behandlingen med tranexamsyre blev påbegyndt umiddelbart derefter. Tranexamsyre blev givet intravenøst (i.v.) som 1 g initialt, 1 g efter to timer og herefter 1 g hver sjette time til lukning af aneurismet (ca. 70% lukket efter 24 timer) ell er alternativt i maksimalt 72 timer efter den primære blødning.

Ca. 80% af patienterne blev indlagt på primærsygehusene inden for tre timer efter den primære blødning, og mere end 90% blev overflyttet til de neurokirurgisk afdelinger inden 12 timer. 70% af alle aneurismer blev lukket med clips eller coils inden for 24 timer efter indlæggelsen på primærsygehusene (Figur 2).

I den svenske undersøgelse viste man en signifikant reduktion af antallet tidlige reblødninger fra 27 i kontrolgruppen (10,8%) til seks (2,4%) i tranexamsyregruppen. Behandlingen har især sin virkning i de første seks timer efter den primære indlæggelse (24 mod seks reblødninger). Reblødning var årsag til dårligt neurologisk resultat hos hhv. 15 patienter og tre patienter i kontrol- og behandlingsgruppen. Ingen bivirkninger ved tranexamsyrebehandlingen blev registreret, specielt ikke øget forekomst af cerebral iskæmi bedømt klinisk eller ved transkranial Doppler-undersøgelse. Resultaterne er vist i Figur 2.

Implementering af tranexamsyrebehandlingen i Danmark

I Dansk Neurokirurgisk Selskab har man besluttet at anbefale behandlingen til patienter med akut verificeret SAH. I konsekvens af den sydsvenske undersøgelse bør patienter med verificeret SAH sættes i behandling med tranexamsyre hurtigst muligt efter den primære blødning. Denne behandling har naturligt sat fokus på den ultratidlige fase af SAH-sygdommen med anbefaling af nye retningslinjer for akut diagnostik og behandling. En SAH-patient er en akut patient, som behøver akut indlæggelse og diagnostik med henblik på ultratidlig tranexamsyrebehandling mod reblødning.

• Patienter med SAH indlægges akut og uopsætteligt.

• Patienter med SAH bør indlægges på et sygehus med CT-skanner og beredskab for CT på tidspunktet for indlæggelsen.

• Patienter med kliniske tegn på SAH bør undersøges med CT akut og uopsætteligt. CT vil være positiv hos 95-98% af patienter med SAH fra et aneurisme.

• Ved CT-verificeret SAH påbegyndes behandling med tranexamsyre straks og uopsætteligt. Der anvendes en standarddosis på 1 g i.v. initialt, gentaget efter to timer og herefter hver sjette time.

• Vagthavende på neurokirurgisk afdeling kontaktes så tidligt som muligt i forløbet, så man kan træffe aftale om diagnostik, behandling og overflytning.

95-98% af patienterne med SAH fra et aneurisme vil kunne håndteres på denne måde. Ved de CT-negative patienter, hos hvem man har overbevisende klinisk mistanke om SAH (ganske lille blødning - warning leak ) eller i tilfælde af manglende mulighed for at foretage CT i den aktuelle situation kan følgende andre muligheder for akut diagnostik anvendes som indikation for at påbegynde behandling med tranexamsyre:

• Ved overbevisende klinisk mistanke om SAH, som gør yderligere diagnostik nødvendig, bør tranexamsyrebehandling påbegyndes straks på den kliniske mistanke alene. Patienten kan herefter afvente yderligere diagnostik efter vanlige retningslinier, f.eks. lumbalpunktur efter mere end otte timer (xantokromi). Tranexamsyre seponeres ved blank spinalvæske.

• Akut MR-diagnostik med særlige sekvenser (sagittal T1, aksial FLAIR, aksial T2 GE-sekvens (T2*)). Det forventes, at MR-skanning bliver mere tilgængelig for akut diagnostik i fremtiden.

Det er afgørende at fastholde, at den akutte diagnostik er akut og uopsættelig, fordi der foreligger et relevant behandlingstilbud. Patienter, hos hvem man har relevant klinisk mistanke om SAH, bør således indlægges på afdelinger med beredskab for CT. Hvis CT ikke kan udføres akut og uopsætteligt eller er negativ kan tranexamsyrebehandling påbegyndes på overbevisende klinisk mistanke alene.

Denne logistik for den ultratidlige diagnostik og behandling af SAH-patienter vil uundgåeligt medføre behandling med tranexamsyre hos en del patienter, som enten ikke har SAH, eller som ved senere diagnostik ikke får påvist et aneurisme. Hos disse patienter seponeres tranexamsyre straks. Dette var tilfældet hos 15,3% af patienterne i den svenske undersøgelse. Tranexamsyrebehandlingen var uden bivirkninger.

Diskussion

Den nye behandling har givet anledning til sammenligning med brugen af antifibrinolytisk behandling mod reblødning med epsilonaminokapronsyre tilbage i 1970'erne/1980'erne. Dengang blev behandlingen anvendt senere i forløbet og i længere tid, mens patienterne lå og ventede på operation, som dengang blev foretaget 1-2 uger efter den primære blødning. Behandlingen virkede mod reblødningerne, men medførte en øget forekomst af iskæmiske komplikationer, var uden nettogevinst og blev opgivet [13]. Den ny behandling med tranexamsyre skal gives i det initiale forløb og i maksimalt tre døgn, og der blev undersøgt for, men ikke observeret flere iskæmiske komplikationer i behandlingsgruppen.

Den ny behandling stiller først og fremmest krav til primærsygehusene om hurtig diagnostik og verificering af SAH-diagnosen med akut CT. Det vil alle steder være nødvendigt at revidere prioriteringen af SAH-patienten i den akutte diagnostiske logistik, hvor kravet om akut CT kan støde mod begrænset kapacitet og beredskab, især uden for dagtimerne. Døgnberedskab for CT bør ideelt være et krav til de primærsygehuse, som modtager SAH-patienter. Det vil være en opgave for de neurokirurgiske afdelinger at implementere den nye behandling i samarbejde med de regionale sygehuse.

Jens Astrup, Neurokirurgisk Afdeling H, Amtssygehuset i Gentofte, DK-2820 Gentofte. E-mail:jens.astrup@dadlnet.dk

Antaget: 13. august 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelser: Denne artikel er blevet til i samarbejde med Dansk Neurokirurgisk Selskabs bestyrelse (Marianne Juhler (formand), Jannick Brennum , Claus Andersen , Jens Christian Sørensen & Mogens Jacobsen ) og Vaskulære Udvalg (Mogens Jacobsen (formand), Lars Poulsgaard , Anders Mortensen , Frank Gårskjær & Jens Astrup ).