Ursodeoxycholsyre til behandling af intrahepatisk kolestase i graviditeten

Introduktion: Der gives en vurdering af ursodeoxycholsyres effekt ved graviditetsbetinget intrahepatisk kolestase.

Materiale og metoder: Studiet er en prospektiv opgørelse af effekten af ursodeoxycholsyrebehandling af gravide med intrahepatisk kolestase. Opgørelsen fandt sted på tre danske universitetshospitaler i perioden fra den 1. januar 1999 til den 31. januar 2001. Lindring af kløe, ændring i levertal (alaninaminotransferase (ALAT), basiske fosfataser og bilirubin) og bivirkninger hos kvinden var de væsentligste effektparametre.

Resultater: Tooghalvtreds kvinder (42 enkeltgraviditeter, ni tvillinge- og en trillingegraviditet) blev behandlet med ursodeoxycholsyre. Behandlingen varede i 27 dage (middelværdi, spændvidde 1-104). Den gennemsnitlige behandlingsvarighed til symptomlindring var syv dage. 92% af kvinderne oplevede symptomlindring i en eller anden grad. Af kvinder, der blev behandlet i mere end en uge, havde alle på nær en et fald i ALAT. Middelgestationsalderen ved fødslen var 260 dage (spændvidde 230-277 dage). Apgar score efter 1, 5 og 10 min var 9,3 ± 0,2 (middelværdi ± standard error of mean (SEM), spændvidde 4-10), 9,8 ± 0,1 og 10 ± 0. Navlesnors-pH var 7,32 ± 0,008 (middelværdi ± SEM). Den perinatale mortalitet var 0, og den perinatale morbiditet var udelukkende korreleret til præmaturitet. Den eneste registrerede bivirkning var en let diaré, der optrådte hos tre kvinder. Der blev ikke registreret bivirkninger hos børnene.

Diskussion: Sammenlignet med andre behandlinger beskrevet i litteraturen synes behandling med ursodeoxycholsyre at være effektiv og næsten bivirkningsfri til kvinder med intrahepatisk kolestase i graviditeten. Materialet tillader ikke at udsige noget sikkert om effekten på det perinatale udkomme.

Intrahepatisk kolestase i graviditeten (intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP) er en svangerskabskomplikation, der er karakteriseret ved generaliseret kløe, der ofte er intens specielt i håndfladerne og på fodsålerne. Der er intet hududslæt men evt. kradsemærker. Ikterus ses hos 10-20%. Der er forhøjelse af leverenzymer (alaninaminotransferase (ALAT) og basiske fosfataser), hvor ALAT-forhøjelsen er mest karakteristisk (den kan nå værdier på over 1.000 IU/l), da basiske fosfataser også ofte er forhøjede i ukomplicerede graviditeter på grund af den betydelige placentare syntese af dette enzym. Serumniveauet af galdesyrer er forøget 10-100 gange, men måles ikke rutinemæssigt i Danmark. Tilstanden ses hyppigst sidst i graviditeten, og symptomerne synes at eskalere frem til fødslen. ICP er en eksklusionsdiagnose og de væsentligste differentialdiagnoser er viral hepatitis, galdesten, hemolysis, elevated liverenzymes and low platelets (HELLP)-syndrom, akut gul leveratrofi i graviditeten og hudsygdommen polymorfic eruption of pregnancy. Prævalensen i Sverige og Finland er på 1-3%, mens den i Chile er på 11-27% [1]. Ætiologien er ukendt, men genetiske og hormonelle faktorer (østrogen og progesteron) influerer på prævalens og sværhedsgrad [2-4].

Sygdommen er, om end svært generende, ufarlig for moderen, da den forsvinder helt uden at efterlade men efter fødslen. Der er dog 40-50% risiko for at sygdommen recidiverer i en efterfølgende graviditet. Lidelsen medfører imidlertid en øget risiko for præterm fødsel, intrauterin føtal distress og intrauterin fosterdød [4-9].

Behandling af ICP har to hovedformål: 1) at mindske kløen og bedre leverfunktionen hos moderen og 2) at nedsætte den føtale risiko. Ursodeoxycholsyre (ursodeoxycholic acid, UDCA), som er en naturligt forekommende hydrofil galdesyre, har været kendt og anvendt til behandling af andre galdevejssygdomme, f.eks. primær biliær cirrose. I 1991 blev det for første gang anvendt til behandling af ICP med godt resultat for mor og barn [10]. I de følgende år publiceredes flere serier, hvor UDCA blev anvendt til behandlingen af ICP [11-15]. I samtlige studier synes UDCA at mindske kløen og reducere levertallene, og i en af de to randomiserede undersøgelser var det føtale udkomme også bedre end hos placebogruppen. Denne randomiserede undersøgelse var lille og måtte stoppes pga. for stor føtal morbiditet og mortalitet i placebogruppen. Den opnåede derfor ikke tilstrækkelig statistisk styrke til at give evidens for, at UDCA nedsætter den perinatale mortalitet.

Ovennævnte studier dannede baggrund for, at man i 1999 i Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetrik (DSOG) i samarbejde med danske hepatologer [16] valgte at anbefale UDCA 750 mg/dag som førstevalgsbehandling til kvinder med ICP. Samtidig kom rekommandationer om, at kvinderne skulle forløses elektivt i graviditetsuge 37-38, hvis ikke de forinden var gået spontant i fødsel. Retningslinjer for behandling af ICP findes på DSOG's hjemmeside (www.dsog.dk/guidelines/obstetriske).

Efter to år med disse retningslinjer blev det besluttet at foretage en opgørelse over behandlingsresultaterne for såvel mødre som børn og samtidig afklare, om der var set bivirkninger ved behandlingen.

Materiale og metoder

Alle gravide med ICP, der blev behandlet med UDCA på Rigshospitalet, Skejby Sygehus og Odense Universitetshospital fra den 1. januar 1999 til den 31. januar 2001 blev fulgt prospektivt. Diagnosen blev baseret på svær kløe uden hududslæt kombineret med forhøjede levertal (ALAT, basiske fosfataser og bilirubin) uden anden kendt årsag.

Kvinder, hos hvem diagnosen blev stillet omkring eller efter graviditetsuge 37-38, blev ikke sat i behandling med UDCA, men udelukkende tilbudt igangsættelse af fødslen. Disse kvinder indgår ikke i undersøgelsen.

Der blev givet tablet ursodeoxycholsye 250 mg × 3 dagl. fra diagnosedagen og frem til fødslen. I enkelte tilfælde blev dosis øget til 250 mg × 4 pga. tilbagefald eller manglende effekt på standarddosis. Kvinderne blev set til kontrol 1-2 gange ugentlig. Ved hver kontrol blev der foretaget kardiotokografi (CTG) med henblik på at afsløre en eventuel stresstilstand hos fosteret, og der bl ev målt serumværdier af ALAT, basiske fosfataser og bilirubin. Desuden blev graden af symptomlindring og evt. bivirkninger registreret. Graden af symptomlindring blev inddelt i: total, god, let eller ingen. Hvis fødslen ikke var indtrådt spontant, blev den gravide tilbudt igangsættelse af fødslen eller elektivt sectio, hvis det af andre grunde var indiceret, efter graviditetsuge 37-38.

Fødselsdata på mødre og børn blev registreret.

Til statistisk analyse af forandringer i leverenzymværdier er anvendt t-test til parrede observationer. p < 0,05 blev anset som signifikant.

Resultater

I ovennævnte tidsrum blev 52 kvinder med ICP behandlet med UDCA på de tre universitetshospitaler. Der var 42 enkeltgraviditeter, ni tvillinge- og en trillingegraviditeter. Behandling med UDCA blev påbegyndt ved en middelgestationsalder (GA) på (uger + dage) 33 + 3 (spændvidde 22 + 4 til 38 + 5). Der gik gennemsnitligt syv dage fra behandlingen blev påbegyndt, til der sås maksimal effekt på kløen (spændvidde 2-14 dage). Hos fire kvinder opnåedes ingen effekt (Tabel 1 ). Den gennemsnitlige varighed af behandlingen var 27 dage (spændvidde 1-104 dage). I alle tilfælde blev behandlingen afsluttet ved fødslen. Seks patienter havde utilstrækkelig effekt af UDCA og blev derfor supplerende behandlet med antihistamin. Eneste nævnte bivirkning var en let diaré, der blev rapporteret af tre kvinder.

Alle 52 kvinder havde på diagnosetidspunktet forhøjet værdi af ALAT (middelværdi 247 IU/l, spændvidde 47-768). Fireogtredive kvinder blev behandlet i mere end syv dage. Hos 33 af disse sås et signifikant fald i ALAT (p < 0,0001) (Fig. 1 ). Enogtredive havde forhøjet basisk fosfatase, men der sås kun let eller intet fald efter behandling med UDCA. Kun ti havde forhøjede bilirubinværdier forud for behandlingen, og ændringen efter behandling var insignifikant.

Toogtredive kvinder fik sat fødslen i gang ved en gennemsnitlig GA på (uger + dage) 37 + 4 (Tabel 2 ). Ud af disse måtte syv have foretaget akut sectio, fem pga. manglende succes med igangsættelse, to pga. truende asfyksi. Tre kvinder, der var gået spontant i fødsel, fik foretaget akut sectio pga.: 1) monokoriotiske tvillinger med GA på 32 uger, hvor der var manglende progression i fødslen, 2) tvillinger, hvor begge lå i underkropspræsentation (UK), og 3) et barn i UK. De øvrige fødte spontant. En enkelt fik foretaget akut sectio, før fødslen gik i gang, pga. placenta prævia.

Middelværdi for fødselsvægt var 3.042 g (spændvidde 1.566-4.225 g). Ingen børn blev fundet small for gestational age. Hos 39 var der klart fostervand, ti havde grønt fostervand som tegn på intrauterin stress, hos tre var det uoplyst. I Tabel 3 vises data for alle 63 børn.

Diskussion

Vi har ikke kendskab til bedre kløestillende middel til kvinder med ICP end UDCA. I en enkelt mindre, randomiseret undersøgelse vises en sikker effekt af UDCA på kløen [13]. Herudover findes en del deskriptive studier [11-17], hvor man i alle påpeger en gunstig effekt af behandlingen. Der foreligger et Cochrane-review fra 2001 omhandlende medicinsk behandling af ICP [18]. Review' et er imidlertid inkonklusivt med hensyn til behandlingsrekommandationer, idet de inkluderede randomiserede undersøgelser vedrørende fire forskellige medicinske behandlingsmodaliteter, herunder UDCA, er for små og uensartede. Vi påviste, at behandlingen havde maksimal effekt efter gennemsnitlig syv dage. Dette er i overensstemmelse med de tidligere studier, på nær et studie med tre kvinder, hvor effekten sås efter to dage [11]. Vi fandt en gunstig virkning på ALAT, mens basiske fosfataser og bilirubin var upåvirkelige af behandlingen, hvilket er i overensstemmelse med fundene i de tidligere studier. Under behandling med UDCA ændres sammensætningen og koncentrationen af galdesyrer i blodet [14, 15, 17]. I nærværende opgørelse blev der ikke foretaget måling af galdesyrekoncentrationen i blodet, da dette ikke foretages rutinemæssigt på danske klinisk kemiske afdelinger. Derfor er det ikke muligt at udtale sig om sammenhængen mellem galdesyresammensætning, -koncentration, normalisering af leverenzymerne og den kliniske effekt af behandlingen. Bivirkningsfrekvensen var meget beskeden. Der var som anført tre kvinder (6%), der oplevede en lettere diaré. Den gav ikke anledning til behandlingsophør.

Grønt fostervand sås ved 20% af fødslerne. I litteraturen angives forekomsten af grønt fostervand hos ubehandlede kvinder med ICP at være 45%. Vi tolker dette fund som et indicium på, at den instituerede behandling reducerer antallet af børn med en intrauterin stresstilstand.

På baggrund af de tidligere undersøgelser, hvor der ubehandlet er beskrevet øget føtal morbiditet og mortalitet op mod terminstidspunktet [4-9, 12-16], og i overensstemmelse med DSOG's retningslinjer, valgte vi elektiv forløsning af kvinderne ved en GA på 37-38 uger, uafhængigt af om levertallene var normaliserede, og kløen var forsvundet. Det kan naturligvis diskuteres, om det er forsvarligt at afvente det spontane forløb f.eks. til terminstidspunktet (eller senere), men der foreligger ikke i litteraturen data, der viser samme gunstige forhold for barnet ved en ekspekterende behandling.

Der var ingen perinatal mortalitet i vores undersøgelse, og den perinatale morbiditet var udelukkende betinget af en let præmaturitet, væsentligst forekommende efter tvillinge- og trillingefødsler. Vi har ingen eksakte data vedrørende den perinatale mortalitet i den ubehandlede nordiske population, men i litteraturen anføres den til 3,5-10% [5, 9]. Vi har endvidere inden for undersøgelsesperioden kendskab til tre danske tilfælde af intrauterin fosterdød hos kvinder, der havde ICP men ikke blev behandlet med UDCA pga. manglende kendskab til aktuelle retningslinjer.

Om den rekommanderede dosis af UDCA (250 mg × 3-4 dagligt) er den optimale, er ikke fuldstændigt klarlagt. I et studium udført af Mazzella beskrives forbedret virkning ved højere doser og fortsat ingen bivirkninger [19].

Ud fra vores resultater synes UDCA at være en effektiv og næsten bivirkningsfri behandling af ICP. Den bør dog gives under tæt overvågning af mor og barn. Indtil større nye undersøgelser foreligger, mener vi, at kvinderne bør tilbydes elektiv forløsning i 37.-38. graviditetsuge. Randomiserede, kontrollerede undersøgelser ville give den mest tungtvejende evidens, men på grund af den formodede gunstige effekt på børnene, har vi fundet det uetisk at randomisere, både med hensyn til medicinsk behandling og forløsningstidspunkt. En fortsat registrering af klinisk effekt, bivirkninger og perinatalt udkomme må udgøre evidensgrundlaget for behandling med UDCA af gravide med ICP.

Kvinder med denne graviditetskomplikation bør henvises til en gynækologisk-obstetrisk afdeling.

Summary

Intrahepatic cholestasis of pregnancy treated with ursodeoxycholic acid. Results from a two-year survey

Ugeskr Læger 2003;165:3825-3828

Introduction: To determine the course of clinical symptoms, liver function tests and the fe tal outcome of intrahepatic cholestasis of pregnancy treated with ursodeoxycholic acid.

Material and methods: Women with intrahepatic cholestasis of pregnancy treated with ursodeoxycholic were followed prospectively in three Danish university hospitals from January 1st 1999 to January 31st 2001. Relief of symptoms, changes of liver enzymes and side effects were main outcome measures.

Results: Fifty-two patients received ursodeoxycholic acid, 42 were single pregnancies, nine were twin pregnancies, and one was triplet pregnancy. The treatment lasted 27 days (mean, range 1-104), and the time from start of treatment to relief of symptoms was seven days (mean). Ninety-two percent had relief of symptoms in varying degree. All but one patient treated for more than a week had a significant decrease in alanine transferase. Gestational age at birth was 260 days (range 230-277). Apgar score after 1, 5 and 10 minutes was 9.3 ± 0.2 (range 4-10), 9.8 ± 0.1 and 10 ± 0. Umbilical artery pH was 7.32 ± 0.008 (mean ± SEM). No perinatal death was observed and fetal morbidity was correlated to prematurity. The only side effect seen was a mild diarrhea reported by three women. No side effects were seen in the new-borns.

Discussion: Compared to other treatments described in the literature ursodeoxycholic acid seems to be a safe and effective treatment for intrahepatic cholestasis of pregnancy. The present material does not allow drawing conclusions concerning perinatal outcome.

Kirsten Jochumsen, Rosenlunden 7, DK-5000 Odense C.
E-mail: kirsten.jochumsen@dadlnet.dk

Antaget den 24. juni 2003.

Odense Universitetshospital, Gynækologisk-obstetrisk Afdeling,

Hillerød Sygehus, Gynækologisk-obstetrisk Afdeling, og

Århus Universitetshospital, Skejby Sygehus, Gynækologisk-obstetrisk Afdeling.