SYGDOMME RELATERET TIL TYMOMER
Patienter med tymomer har op imod 33%'s risiko for at få en autoimmun sygdom. Heraf er myasthenia gravis (24%) den hyppigst forekommende, derefter følger systemisk lupus erythematosus (2,4%), reumatoid artritis (0,7%), sarkoidose (0,9%) og erytrocytaplasi (1,2%). Samtidig forekomst af autoimmune sygdomme forværrer ikke prognosen.
De fleste tilfælde af myasteni (52,4%) diagnosticeres efter påvisningen af tymom og kan observeres mange år efter, at tymomet er påvist. 42,7% diagnosticeres samtidig med tymomdiagnosen, og kun 4,9% får diagnosen myasteni inden tymomdiagnosen [6]. Omvendt vil 15% af patienterne med myasteni få diagnosticeret tymom på et senere tidspunkt [17].
Efter tymektomi kan der vedvarende være behov for at behandle myasteni [18].
Det typiske symptom på myasthenia gravis er muskelsvaghed, som kan variere fra dag til dag, fra time til time og endda fra muskel til muskel; som regel uden synlig muskelatrofi. Initialt indgår øjenmuskulaturen ofte med symptomer som sløret syn og diplopi [17].
Den øgede forekomst af autoimmune lidelser menes bl.a. at være relateret til mutationer i gener, der er årsag til negativ selektion af autoreaktive T-celler.
Patienter med tymomer har 3-4 gange større risiko for at få sekundær cancer, end kontrolpersoner har [19]. Dette kan skyldes de ændringer i immunapparatet, som tymomer er associeret med, og øget autoantistofdannelse mod bl.a. interleukiner. Sammenhængen er dog endnu ikke klarlagt [20].
Patienter med tymomer har en særlig høj risiko for at få non-Hodgkin-lymfomer i efterforløbet (standardiseret incidensratio (SIR): 4,7-6,3) [15, 20], men også andre cancerformer såsom nonmelanom hudcancer har været overrepræsenteret (SIR: 10,6) [6].
BEHANDLING
I øjeblikket henvises patienter fra hele landet til Rigshospitalet. Alle undersøges initialt med CT, og patienternes videre forløb afgøres på en multidisciplinærkonference. Her afklares det primært, om patientens tumor er operabel, kan blive operabel efter neoadjuverende kemoterapi/strålebehandling, eller om der er dissemineret sygdom, som primært skal behandles med kemoterapi. Behandlingen sker således i henhold til sygdommens kliniske stadie, og vi forsøger gennem International Thymic Malignancy Interest Group (ITMIG) at være med til at skabe ensartede retningslinjer for anvendelsen af de forskellige behandlingsmodaliteter.
Stadium I- og stadium II-sygdom behandles primært med kirurgi. Kirurgien bør være radikal, dvs. der skal foretages R0-resektion. Tumorresektaterne markeres efter ITMIG's retningslinjer, så orientering af præparatet og vurdering af resektionsfladerne er mulig for patologen. Områder med usikker radikalitet i operationspræparatet skal markeres tydeligt, således at patologen har mulighed for at fokusere på det pågældende område.
Hos patienter med stadium II-tymomer, hvor der er mikroskopisk restsygdom, suppleres der med postoperativ strålebehandling for at mindske risikoen for lokalrecidiv. Anbefalet dosis er 40-64 Gy (middelværdi: 54 Gy), givet med 1,8-2 Gy pr. fraktion [21].
Behandlingen af stadium III- og stadium IV-sygdom afhænger af, om der er karindvækst. Dette afklares ved en præoperativ MR-skanning. Hvis der ikke er karindvækst, forsøger man at fjerne stadium III-tymomer ved komplet kirurgisk excision, evt. efterfulgt af stråleterapi [21]. De anvendte doser er 45-50 Gy postoperativt ved frie resektionsrande, 54 Gy ved positive resektionsrande og 60-70 Gy i tilfælde af makroskopisk restsygdom. Ved karindvækst gives først fire serier kombinationskemoterapi, hvorefter operabiliteten igen vurderes. Hvis patienten fortsat er inoperabel, suppleres der med strålebehandling, og evt. operabilitet vurderes endnu en gang.
Stadium IV-sygdom behandles primært med fire serier kemoterapi, hvorefter operabiliteten vurderes. Evt. kan yderligere kemoterapi gives, inden man forsøger med kirurgisk excision. Strålebehandling gives ved mindre resttumorer eller ved manglende effekt af kemoterapi.
Patienternes tilstand diskuteres jævnligt på multidisciplinærkonferencer, hvor der altid tages stilling til muligheden for radikal operation.
En stor procentdel af patienterne med tymomer kan opereres (100% ved stadium I-II og 42% ved stadium IV), men komplet resektion opnås kun hos ca. en tredjedel [22].
Den anvendte kemoterapi er sædvanligvis en cisplatinbaseret flerstofsbehandling. En række forskellige cytostatika bliver brugt, og det er usikkert, om kombinationsbehandling er mere effektiv end enkeltstofsbehandling. Resultaterne af flere små serier tyder på en mulig positiv effekt af præoperativ kemoterapi. Også glukokortikoid har været brugt i behandlingen, men effekten heraf skyldes formodentlig svind af den nonmaligne lymfocytære komponent.
Pga. begrænsede data har det ikke været muligt at definere en standardbehandling. På Rigshospitalet bruges i dag en kombinationsbehandling bestående af cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamid og vincristin givet over fire dage med tre ugers mellemrum, idet denne kombination i fase 2-undersøgelser har givet de højeste responsrater [23] (Figur 1) .
Respons på kemoterapi ligger på 26-91% (Tabel 4 ), men antallet af patienter, der har været inkluderet i de forskellige serier, varierer fra 13 til 37, og data er derfor af begrænset værdi. Kemoterapi kan dog resultere i både partiel og komplet remission, hvorfor tymomer må betragtes som kemoterapifølsomme tumorer.
Data om målrettet behandling er sparsomme, og resultaterne er skuffende [25]. De foreliggende data vedrører behandling med epidermal growth factor receptor -inhibitorer, angiogenesehæmmere og histondeacetylaseinhibitorer, og ingen af disse ser ud til at have en væsentlig plads i behandlingen af tymomer. Centralisering af behandlingen gør det nu muligt at samle en vævsbank til molekylærbiologiske analyser og afklare, om personalized medicine har en plads i behandlingen af denne sygdom.
OPFØLGNING
Pga. den øgede risiko for sekundær cancer samt sen debut af autoimmune lidelser har livslang opfølgning af patienter med tymomer været foreslået.
På Rigshospitalet tilbydes op til ti års opfølgning ved stadium II-IV-sygdom (for stadium II gælder det patienter med usikker radikalitet efter kirurgi), med klinisk kontrol og CT. Herefter planlægges individuelle forløb, som for eksempel også kan inkludere kontrol hos egen læge.
Opfølgning af mikroskopisk radikalt opererede patienter med tymomer i stadium I og stadium II uden andre følgesygdomme kan foregå hos egen læge. Risikoen for recidiv er anført i Tabel 1 [26]. Den gennemsnitlige tid til recidiv er fem år og ses hyppigst i pleura.
Fornyet kirurgi er mulig hos mere end 50% ved recidiv.
CENTRALISERING
Centralisering af behandlingen af maligne thymuslidelser er sket som konsekvens af sygdommens sjældenhed og et ønske om at opbygge ekspertise inden for udredning og behandling.
De foreløbige erfaringer, vi har gjort, viser klart, at optimale behandlingsresultater kun opnås ved tæt samarbejde mellem patologer, radiologer, thoraxkirurger og onkologer, og at der ydermere er behov for samling af kirurgien.
Der er udarbejdet lokale kliniske retningslinjer. Disse retningslinjer ligger tæt op ad retningslinjerne i den internationale interessegruppe [27] for maligne thymuslidelser.
I samarbejde med ITMIG arbejdes der i øjeblikket med at igangsætte internationale behandlingsstudier både med kemoterapi og strålebehandling.
THYMUSKARCINOMER
Thymuskarcinomer adskiller sig fra tymomer ved at udvise histologiske træk, der er karakteristiske for karcinomer, og de kan derfor være svære at skelne fra pulmonale planocellulære karcinomer. Forekomst af autoimmune sygdomme hos patienter med thymuskarcinom er meget sjælden.
Thymuskarcinomet har ofte spredt sig på diagnosetidspunktet, recidivfrekvensen er højere, og overlevelsen dårligere. Femårsoverlevelsen ligger på 31-50% [24, 28].
Ved inddeling af thymuskarcinomerne har man adopteret tymomernes Masaoka-Koga-stadieinddeling, men den prognostiske betydning af dette mangler evidens.
For thymuskarcinomer er de overordnede retningslinjer for behandling et endnu større problem end for tymomer. Også her anses tymektomi dog for at være primærbehandlingen, afhængigt af spredningen. Brugen af stråleterapi er ikke velundersøgt, og følsomheden for kemoterapi er ikke så stor.
KONKLUSION
Tymomer er en sjælden cancerform, hvilket stiller væsentlige krav til specialisering og centralisering. Det multidisciplinære samarbejde er nødvendigt for at opnå optimale behandlingsresultater. I behandlingen af tymomer kan man ligeledes pga. den hyppige forekomst af bl.a. autoimmune lidelser såsom myasthenia gravis have gavn af tæt kontakt med neurologer og reumatologer. Et centraliseret diagnostisk/terapeutisk center og et internationalt samarbejde er således helt afgørende for optimal behandling af patientgruppen.
Summary:
Lack of uniformity in the treatment of thymomas
Ugeskr Læger 2012;174(50):3164-3169
Thymomas are the most frequently occurring tumours of the anterior mediastinum. However, they only constitue less than 1% of the total number of malignant diseases.
The incidence in the USA is 0 .15 per 100.000 persons per year, and the disease is most frequent in persons between 40 and 60 years of age.
Because of the rarity of thymomas, lack of uniformity in treatment has been a major problem over the years. Therefore, international collaborations have been established, and national oncological centralisation of management has been arranged in order to improve the treatment and prognosis.
Korrespondance: Gedske Daugaard, Onkologisk Klinik 5073, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: gedske.daugaard@rh.regionh.dk
Antaget: 8. maj 2012
Først på nettet: 30. juli 2012
Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
