Vaccination til forebyggelse af meningokoksygdom

Neisseria meningitidis (meningokokken) er årsag til sepsis og meningitis, som samlet betegnes invasiv meningokoksygdom (IMS). IMS er en smitsom og alvorlig sygdom, som rammer alle aldersgrupper, men især er frygtet, fordi den også rammer børn og unge og ofte med et hurtigt progredierende forløb [1]. Dødsfald og følgeskader forekommer til stadighed trods moderne behandling [1].

N. meningiditis er en kapselbærende gramnegativ bakterie. Baseret på kapselstrukturen er der identificeret 12 grupper, hvoraf seks (A, B, C, W135, X og Y) er årsag til IMS. Forebyggende vacciner findes mod fem af de seks grupper. Vaccinerne er baseret på enten polysakkarid, polysakkarid konjugeret til et protein eller subkapsulære proteiner.

TRANSMISSION AF N. MENINGITIDIS

N. meningitidis bæres udelukkende og asymptomatisk i de øvre luftveje hos mennesket, som er det eneste kendte reservoir. Smitte overføres ved person til person-kontakt gennem dråber og luftvejssekret. Bærerfrekvensen stiger gradvist med alderen [2]. Knap 5% af førskolebørnene er bærere, mens næsten hver femte 19-årige er bærer. I et studie steg bærerfrekvensen fra 7% til 23% i de første uger efter start på et universitet [3]. Tæt og længerevarende kontakt til en bærer og samling af mange mennesker som f.eks. ved festivaler, pilgrimsrejser m.m. øger risikoen for smitte.

FOREKOMST AF INVASIV MENINGOKOKSYGDOM

World Health Organization anslår, at der årligt er 500.000 tilfælde af IMS og 50.000 IMS-relaterede dødsfald på verdensplan [4]. De fleste tilfælde af IMS forekommer i lavindkomstlande, og der har i årtier været epidemier i Subsahara (»meningitisbæltet«). I højindkomstlande forekommer IMS sporadisk, og sygdommens hyppighed har været aftagende i de seneste årtier. I Danmark blev der i 1987 anmeldt 287 tilfælde, mens der i 2017 blev anmeldt 39 tilfælde [5]. Incidensen er i de senere år faldet markant for alle aldersgrupper undtagen de ældste (Figur 1). Spædbørn (< 1 år) har fortsat den højeste incidens af IMS. Samtidig har fordelingen mellem grupperne ændret sig (Figur 2).

N. meningitidis-gruppe A er den primære årsag til epidemier i Afrika, men vaccination siden 2010 i »meningitisbæltet« har mere end halveret forekomsten
[6, 7]. I Europa, Asien og Amerika er gruppe B, C, Y
og i tiltagende grad W135 hovedårsag til IMS [8]. Forekomsten af de to hyppigste i Europa, B og C, var i 2014 hhv. ca. 0,9 og 0,1 tilfælde pr. 100.000 indbyggere [8]. W135 har været i stigning både i Danmark og det øvrige Europa og er årsag til omkring 0,07 tilfælde pr. 100.000 indbyggere.

POPULATIONER, DER ER I RISIKO FOR
INVASIV MENINGOKOKSYGDOM

Årsagerne til transition fra rask bærertilstand til IMS er ukendte. Defekter i næsesvælgslimhinden efter øvre luftvejsinfektion, rygning eller udtørring menes at facilitere passagen af N. meningitidis fra svælget til blodbanen. En kombination af bakteriens virulens, miljø- og værtsfaktorer bidrager også, omend mekanismerne ikke er fuldt klarlagte [9]. Defekter i komplementsystemet er en klassisk, men sjældent forekommende risikofaktor, ligesom behandling med komplementaktiveringshæmmeren eculizumab øger risikoen betragteligt. Kongenit og erhvervet aspleni øger formentlig også risikoen.

VACCINER TIL FOREBYGGELSE AF
INVASIV MENINGOKOKSYGDOM

Rene, ukonjugerede polysakkaridvacciner anvendes ikke i Danmark, fordi de ikke inducerer immunitet hos børn under to år, fordi de ikke yder flokimmunitet, og fordi varigheden af immuniteten er begrænset til tre år. Bedre immunologisk respons forekommer med konjugerede vacciner, og i Danmark er der indregistreret én monovalent vaccine (mod gruppe C) og to quadrivalente vacciner, som yder beskyttelse mod gruppe A, C, W135 og Y (MenACWY) (Tabel 1).

To vacciner mod gruppe B (4CMenB og MenB-faktor H-bindende protein (fHbp)) er for nylig blevet tilgængelige. Udviklingen af en vaccine mod gruppe B har været vanskeliggjort af, at glykoproteiner i dennes kapsel er strukturelt identiske med humant hjernevævs glykoproteiner, og risikoen for autoimmunitet derfor øges [10]. Vacciner mod gruppe B (MenB) er derfor baseret på proteiner under kapslen. De to vacciners forskellighed ligger i proteinkompositionen og i, at MenB-fHbp er godkendt til børn ≥ 10 år, hvor 4CMenB kan benyttes hos børn ned til tomånedersalderen.

INDIREKTE MÅL FOR MENINGOKOKVACCINEEFFEKT

Vacciner mod IMS er blevet godkendt på grundlag af immunologiske data og sikkerhedsdata, uden at der har været krav om effektstudier. Baggrunden herfor har været, at forekomsten af IMS har været lav, hvorfor studier med kliniske effektmål er blevet anset som vanskelige at gennemføre.

Et surrogatmål for vaccineeffekten, kaldet serum baktericidalt antistof (SBA), er derfor blevet opstillet. In vitro blandes N. meningitidis, serum og komplement, hvorefter der måles drab af N. meningitidis. En serumtiter på 1:4 eller derover korrelerer med en beskyttende effekt [11]. Problemstillingen for de vacciner, der er rettet mod gruppe B, er imidlertid, at de proteiner, som vaccinerne er rettet mod, ikke nødvendigvis er udtrykt på meningokokkens overflade. En gruppe B-vaccines dækningsgrad kan prædikteres med meningokokantigen-typningssystem (MATS), som kvalitativt og kvantitativt giver et udtryk for tilstedeværelsen af vaccinekomponenterne fHbp, Neisseria-heparinbindende antigen (NHBA) og Neisseria-adhesin A (NadA) [12].
I en undersøgelse af gruppe B-meningokokker i Europa med MATS anslog man, at knap tre af fire tilfælde kunne forebygges med en vaccine, der var baseret på fHbp, NHBA og NadA [13]. I en SBA-baseret undersøgelse forudsagde man derimod en højere vaccinedækningsgrad på 88% [14]. At overvågningsdata fra England viste, at SBA-forudsigelsen var mere korrekt end resultatet af MATS, understreger svagheden ved surrogatmål og vigtigheden af kliniske effektstudier [15].

VACCINEEFFEKTIVITET

I England benyttedes flerkomponentvaccinen 4CMenB, hvor vaccinationsdækningen var 95,5% for første dosis og 88,6% for anden dosis. Antallet af tilfælde af gruppe B-IMS blev halveret fra 74 til 37. Vaccineeffektiviteten var 83%, men 94% for de gruppe B-stammer, som var forebyggelige med vaccinen [15]. Vaccinen reducerede desuden bærerfrekvensen blandt unge voksne [16]. Den bivalente vaccine (MenB-fHbp) er for nylig blevet godkendt, og effektivitetsstudier foreligger endnu ikke.

Engelske tal baseret på indførelsen af en konjugeret MenC-vaccine i 1999 viste en betydelig reduktion i bærerfrekvensen, at der var flokimmunitet og en betydelig nedgang i antallet af IMS-tilfælde [17, 18]. Vaccineeffekten var størst i det første år (87-98%) og aftog i de følgende år [19]. Spanske data tyder på > 10 års beskyttelse for dem, som blev vaccineret efter etårsalderen [20]. Data fra et gruppe C-udbrud i Italien i 2015/2016 viste en vaccineeffektivitet på 80%, mens effektiviteten var 98% under et udbrud i Brasilien [21].

I USA har man i en årrække anbefalet en enkelt vaccination til 11-12-årige unge med en konjugeret MenACWY [22]. Overvågningsdata viste en vaccineeffektivitet på 79% det første år, og derpå faldt den
til 61% efter tre år. Vaccineeffektiviteten var 77% for gruppe C og 51% for gruppe Y. For gruppe A og W blev vaccineeffektiviteten ikke estimeret pga. for få tilfælde. Bærerfrekvensen af C, W og Y blev i et engelsk studie reduceret blandt unge voksne ved benyttelse af MenACWY-vaccinen [16].

ANTISTOFPERSISTENS OG
BEHOV FOR REVACCINATION

Alder på vaccinationstidspunktet har betydning for varigheden af den serologiske beskyttelse, idet vaccinen synes at have længere effekt hos børn, der er vaccineret efter etårsalderen. Imidlertid er risikoen for IMS størst for børn under et år, hvorfor det kan være hensigtsmæssigt at påbegynde vaccination i spædbarnsalderen.

Serologiske undersøgelser af MenACWY har vist et persisterende immunrespons i op til fem år, men med et gradvist aftagende respons, især for gruppe A [23, 24]. På den baggrund anbefaler man revaccination allerede efter et år i områder, hvor denne gruppe IMS er hyppig, mens man anbefaler revaccination efter fem år, hvor gruppe A-IMS er sjælden, herunder i Danmark [23, 24].

Serologiske undersøgelser af MenB viser ligeledes, at der er aftagende immunitet [25-27]. Det optimale tidspunkt for revaccination efter den primære vaccinationsserie er endnu ikke klarlagt.

BIVIRKNINGER AF MENINGOKOKVACCINER

Vacciner mod N. meningitidis tåles generelt godt og har få og lette bivirkninger [27]. Lokal ømhed ved injektionsstedet er den hyppigste bivirkning. Der er ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger. Den flerkomponente MenB-vaccine giver en øget forekomst af feber ved koadministration med andre vacciner, hvorfor det anbefales at give forebyggende paracetamol [27].

DISKUSSION

Der er i dag virksomme vacciner mod fem af de seks
N. meningitidis-grupper, som er årsag til IMS. I Danmark anbefales ingen af vaccinerne givet rutinemæssigt, men de benyttes ved forøget risiko for IMS (Tabel 2). Vaccinerne benyttes rutinemæssigt i en række lande, men programmerne er forskellige, og de afhænger i høj grad af forekomsten af de cirkulerende grupper [28]. England er et illustrativt eksempel. Her har man vaccineret mod gruppe C siden 1999. Initialt gav man vaccinen ved to-, tre- og firemånedersalderen. Dosisregimet blev i 2013 reduceret blandt spædbørnene, og 14-årige blev tilbudt en booster. Forekomsten af gruppe C-tilfælde faldt gradvist fra knap 1.000 årligt til færre end 50. På den baggrund har man siden 2016 reduceret programmet yderligere, dvs. at der nu gives én dosis omkring etårsalderen. Imidlertid har man siden indførelsen oplevet en øget forekomst af gruppe B- og W-tilfælde, hvorfor programmet i 2014 blev ændret blandt de 14-årige fra den monovalente gruppe C-vaccine til den quadrivalente MenACWY og desuden som et tilbud ved start på en universitetsuddannelse. Siden 2015 har man yderligere vaccineret mod gruppe B ved to-, fire- og 12-månedersalderen. I den forbindelse har man noteret feber > 38 °C hos to ud af tre vaccinerede. I Grækenland anbefales vaccination til 11-13-årige, i Italien til 1-2- samt 12-18-årige, i Tjekkiet til 5-6- samt > 13-årige og i Østrig til 11-13-årige. I USA anbefales MenACWY-vaccination til > 11-årige med en booster fem år senere. MenB-vaccination tilbydes i England, Italien, Irland, Tjekkiet og Østrig til børn i det første
leveår.

Sundhedsstyrelsen foretog i 2013 en medicinsk teknologivurdering, hvori man ikke fandt grundlag for at tilbyde MenC i det danske vaccinationsprogram [29]. Forekomsten af gruppe C-IMS er faldet støt siden da;
i 2017 var der ét tilfælde. Universal brug af f.eks. en MenACWY- og MenB-vaccine i Danmark ville have varierende beskyttelsesgrad, afhængigt af antallet af vaccinerede, forekomsten af N. meningitidis i målgruppen, vaccineeffektiviteten og varigheden af beskyttelse.

Med unge som eksempel kunne man forvente at forebygge 11-12 tilfælde årligt, herunder 0,5-1,5 dødsfald og 1-2 alvorlige følgetilstande ved at tilbyde MenACWY- og MenB-vaccination, givet at der som i de senere år ville være knap 15 tilfælde årligt blandt teenagere [5], vaccinedækningen ville være 85%, og en gennemsnitlig vaccineeffektivitet var på 90% (15 × 0,85 × 0,9). Effekten kunne være mindre, da vaccinedækningsgraden kan være betydeligt lavere end her antaget blandt teenagere [30].

Ved introduktion af meningokokvaccination i børnevaccinationsprogrammet vil vaccinationsdækningen kunne forbedres. Imidlertid er der bekymring for, at yderligere vaccinationer i programmet kan få forældre til at fravælge nogle, og om den øgede forekomst af feber blandt spædbørn, der er blevet vaccineret med MenB i kombination med andre vacciner, kan få konsekvenser for egen læge, vagtlægen eller forældrene. Sådanne forhold kan vurderes nærmere forud for en evt. implementering.

Forekomsten af IMS i Danmark er fortsat faldende. Imidlertid er der til stadighed alvorlige tilfælde med dødelig udgang eller med alvorlig følgesygdom. Med muligheden for at vaccinere mod hovedparten af de sygdomsfremkaldende meningokokker vil det dog være fornuftigt kontinuerligt at vurdere behovet for vaccination – særligt hos personer i risiko. Derudover er der behov for løbende oplysning og uddannelse af både forældre og sundhedspersonale, så IMS tidligt erkendes hos patienterne. Imidlertid vanskeliggøres indsatsen af, at IMS i dag er sjælden og kan fremstå atypisk [1]. Vaccination har potentiale til at beskytte mod både den typiske og atypiske form.

Korrespondance: Nanna Himmelstrup.
E-mail: Nanna.himmelstrup@gmail.com

Antaget: 1. november 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 14. januar 2019

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk