Væksthormonbehandling af korte børn født small for gestational age

Korte børn født small for gestational age (SGA) kan defineres som børn med fødselsvægt og/eller fødselslængde < -2 standarddevia-tioner (SD) i forhold til gestationsalder og en højde i fireårsalderen på mindre end -2,5 SD. Det er nu sikkert påvist, at højden øges signifikant (gennemsnitligt 12 cm) ved væksthormonbehandling af sådanne SGA-børn. Væksthormonbehandling har derfor siden 2003 været en godkendt indikation for SGA-børn som fortsat er små i fireårsalderen. I denne oversigtsartikel beskrives fælles danske retningslinjer for diagnostik, behandling og kontrol af disse børn.

Væksthormonbehandling af børn, som er korte som følge af væksthormonmangel, Turners syndrom og kronisk nyreinsufficiens, har vist gavnlig effekt på sluthøjden og er et veletablerede behandlingstilbud. Væksthormonbehandling af andre korte børn (som f.eks. børn med familiær nanismus) har ikke haft tilstrækkelig dokumenteret effekt med de hidtil anvendte doser. Imidlertid er det nu påvist, at højden - og ikke mindst sluthøjden - kan øges signifikant hos en undergruppe af andre korte børn, nemlig børn som er født small for gestational age (SGA) [1-9]. Disse undersøgelser førte i 2003 til, at man i EU godkendte »korte børn født SGA« som en ny indikation for væksthormonbehandling (Tabel 1 ), såfremt de efter fireårsalderen fortsat har en højde på < -2,5 standarddeviationer (SD) (korrigeret for alder og køn), ikke har catch up -højdevækst, og ligger mere end 1 SD under forældrenes højdepotentiale.

Definition af small for gestational age

»Korte børn født SGA« betegner en række tilstande med hæmmet såvel intrauterin som postnatal vækst. Mens diagnosen intrauterin vækstretardering (IUGR) (ICD10: P05.9) stilles på baggrund af det intrauterine vækstforløb baseret på serielle ultralydsmålinger af fostervægten, er SGA-diagnosen (ICD10: P05.0, P05.1), som udelukkende baseres på fødselsvægt og længde, langt lettere at anvende. SGA kan defineres som fødselsvægt og/eller fødselslængde < -2 SD i forhold til gestationsalder baseret på nationale referencematerialer. Ud fra ovennævnte kriterier forekommer der SGA hos 5,6% af i øvrigt raske nyfødte [10]. Ved seksmånedersalderen har 20% af disse børn endnu ikke har haft catch up -vækst til en højde på mere end 2 SD under gennemsnittet, mens 10% af børnene fortsat er små i 2-3-års-alderen. Det antages, at 8-10% af de børn, der er født SGA, har lav højde også i voksenalderen [10]. Det er således sjældent, at SGA-børn, som er korte i 2-3-års-alderen har catch-up -vækst på et senere tidspunkt. Såfremt disse tal appliceres på danske forhold, betyder det, at ud af en fødselsårgang på 63.000 børn, vil ca. 3.500 være født SGA. Af disse SGA-børn vil ca. 300 vedblive at være små i fireårsalderen. Kun en del af disse ca. 300 børn vil dog være omfattet af den nye indikation for væksthormonbehandling, når der tages højde for inklusionskriterierne.

I denne artikel tilstræbes det at give en oversigt over ætiologien og de hidtidige behandlingsresultater for korte børn, som er født SGA og behandlet med væksthormon, samt resultatet af et dansk konsensusmøde om fælles retningslinjer for diagnostik, behandling og kontrol af disse børn.

Årsager til intrauterin væksthæmning og small for gestational age

Årsagerne til et sygdomsbillede med såvel SGA/IUGR som manglende catch up -højdevækst indbefatter både genetiske årsager og miljøfaktorer. Kandidatgener med betydning for såvel prænatal som postnatal vækst er generne for insulin-like growth factor (IGF)-I, insulin, IGF-I- og insulinreceptorerne, andre ligander, der binder sig til dette IGF-I-insulinreceptorkompleks og talrige signalstoffer på postreceptorniveau som f.eks. STAT5 [11].

Genetiske årsager

IGF-I-gendeletioner forårsager svær IUGR og postnatal væksthæmning [12], ligesom mutationer i IGF-I-receptoren [13] er påvist hos korte børn født SGA. Mutationer i IGF-I-genet forekommer yderst sjældent, men visse naturligt forekommende polymorfier i IGF-I-genet eller i dets promotorregion er langt hyppigere forekommende hos korte børn født SGA end hos raske børn, ligesom visse såkaldte variable number of tandem repeats (VNTR)-insulin-polymorfiklasser ligeledes er korreleret med lav fødselsvægt og senere variationer i catch up -væksten.

Silver-Russells syndrom er en klinisk diagnose, som ind-befatter IUGR, postnatal væksthæmning, et karakteristisk trekantet ansigt og asymmetrier af ekstremiteterne. Hos omkring 10% af børnene med denne diagnose findes der maternel uniparental disomi af den potente væksthæmmer Grb10, som binder til insulin-IGF-I-receptor-komplekset. Sådanne patienter kan betragtes som en variant af korte børn født SGA. Fremtidens klarlægning af en række nye genetiske årsager til korte børn født SGA vil uden tvivl kunne bidrage til afklaringen af forskelle i spontanforløb og behandlingsrespons.

Miljømæssige faktorer

Miljøbetingede årsager til SGA indbefatter maternel ernæring, infektioner, tobaksbrug, alkoholbrug og placentainsufficiens af anden årsag, herunder flerfoldsgraviditet. Disse årsager fører sjældent til manglende catch up -højdevækst postnatalt. En undtagelse er svært alkoholsyndrom, mens lettere alkoholskaders betydning for den postnatale vækst er vanskelige at vurdere. Tilfældige sammenfald mellem en årsag til SGA og en anden årsag til senere lav højde forekommer i ukendt omfang. Lav højde i barnealderen som følge af endokrin eller metabolisk lidelse, emotionel deprivation, svær kronisk sygdom som f.eks. nyreinsufficiens, cystisk fibrose, mb. Cordis og medikamina med indflydelse på væksthormon har derfor været eksklusionskriterier i studierne af væksthormonbehandling til korte børn født SGA. Der er derfor ikke belæg for at inkludere sådanne patient er i indikationen.

Væksthormon-IGF-I-aksen hos small for gestational age-børn

SGA-børn er som gruppe karakteriseret ved nedsat IGF-I og varierende grader af væksthormonhypersekretion, som led-sages af insulinresistens og lipolyse og kan opfattes som en adaptation til nedsat (substrat) næringstilbud, hvorved glukosetilbuddet til hjernen sikres [14]. Korte børn født SGA har i 2-5-års-alderen fortsat forhøjet basalt væksthormonniveau og flere, men lavere, væksthormontoppe ved 24-timers-måling [15]. I 6-9-års-alderen ses derimod subnormale 24-timers-værdier af væksthormon med en gennemsnitlig sekretionsrate på 56% i forhold til raske kontrolpersoner [1, 15-17]. De gennemsnitlige IGF-I- og insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP-3)-værdier er ligeledes subnormale, hhv. -0,7 til -1,2 SD-score (SDS) og -0,4 til -1,7. En varierende andel af SGA-børn er i forskellige opgørelser beskrevet som havende væksthormonmangel, hvorfor dette bør udelukkes inden evt. påbegyndelse af behandling.

Materiale og metode

Den tilgængelige litteratur er gennemgået efter søgning i PubMed (søgeord: SGA, growth hormone ), og relevante artikler er uddraget på denne baggrund. Artiklens retningslinjer er fremkommet efter et nationalt konsensusmøde i januar 2003 med repræsentanter fra alle landets børneafdelinger.

Væksthormonbehandling af korte børn født small for gestational age
Virkninger på vækst og sluthøjden

Der findes flere randomiserede, kontrollerede studier af væksthormonbehandling af korte børn født SGA. I disse studier har syndromer, der er korreleret med SGA og senere lav højde, været ekskluderet, med undtagelse af Silver-Russels syndrom. Der er således ikke belæg for at inkludere patienter med f.eks. akondroplasi eller hypokondroplasi i den nye indikation for væksthormonbehandling.

De Zegher et al fandt et dosisafhængigt højdevækstrespons hos børn, som påbegyndte behandling i gennemsnitligt femårsalderen [18]. Efter 5-6 års behandling sås en højdeforøgelse på op til 0,7 SDS ved en dosis på 66 μg/kg/dag i forhold til 33 μg/kg/dag [1, 7, 18]. Efter fem års behandling var den tilsvarende forskel for undergruppen af præpubertale børn helt oppe på 0,95 SDS [2]. Den faldende dosis-respons-effekt i puberteten understreges af sluthøjdedata, der kun giver en ekstra effekt på +0,2 SDS ved anvendelse af højdosis (66 μg/kg/dag) svarende til +2 cm og ingen forskel i sluthøjde, når der korrigeres for forældrehøjden [1]. Med anvendelse af en væksthormondosis på 33 μg/kg/dag (standarddosis) fandtes en ekstra højdevækst på 11 cm hos piger og på 12 cm hos drenge efter 7-8 års behandling og behandlingsopstart i otteårsalderen (gennemsnitsværdier) [1]. Størstedelen (98%) af de behandlede børn opnåede en sluthøjde inden for genetisk sluthøjdepotentiale-range , og 85% opnåede en sluthøjde > -2 SD. I et helt nyt svensk studium fandt man en sluthøjdegevinst på +1,7 SDS (svarende til 12 cm) hos præpubertale SGA-børn uden catch up -vækst (dosis 33 μg/kg/dag) [19]. I dette studium fandt man også, at børn, som havde påbegyndt væksthormonbehandling mindre end to år før pubertetens indtræden, havde en reduceret sluthøjdegevinst (+0,9 SD, svarende til ca. 6 cm).

Ved behandling med væksthormon i en dosis på 66 μg/kg/ dag (højdosis) fra 121/2-års-alderen blev der opnået en ekstra sluthøjde på kun +4 cm i forhold til hos ubehandlede kontrolpersoner [8, 9]. Tidlig behandlingsstart er således vigtig for gevinsten på sluthøjden. EU har som grundlag for sin rekommandation fået foretaget en metaanalyse af sluthøjdedata fra to studier, i alt 56 patienter, som opfyldte EU-rekommandationens inklusionskriterier (Tabel 1). I denne metaanalyse nåede 82% af børnene genetisk sluthøjdepotentiale ±1,3 SDS uden signifikant forskel på standarddosis og den højere dosis (upubliceret, fremlagt på årsmøde 2003 i European Society of Pediatric Endocrinology, Ljubljana). De Zegher et al [18] har foreslået, at højdosisbehandling er at foretrække i de første to behandlingsår, hvorefter dosis skal reduceres. Den optimale dosis er således fortsat omdiskuteret.

Andre potentielt gavnlige effekter

Korte børn født SGA har relativt store hænder og fødder i forhold til deres højde. Disse dysproportionale træk normaliseredes i løbet af seks års væksthormonbehandling [7]. Ligeledes havde seks års væksthormonbehandling af korte børn født SGA gavnlig effekt på kropssammensætningen vurderet ved body mass index (BMI) og hudfedtfoldsmålinger [6]. SGA-børn har nedsat knogledensitet og dermed potentielt øget risiko for at få osteoporose. Generelt giver væksthormon forøgelse af knogledensiteten, men der foreligger ikke systematiske data for effekten af væksthormonbehandling på knogledensiteten hos korte børn født SGA.

Korte børn født SGA scorede lavere ved kognitive test udført i syvårsalderen, havde en lavere selvopfattelse og var mere opmærksomhedsforstyrrede end ikke-SGA-børn. Korte børn født SGA havde endvidere et mindre hovedomfang (-1,8 SDS ved fødslen og -0,9 SDS i femårsalderen), hvilket normaliseredes efter tre års behandling med væksthormon, mest ved tidlig behandlingsstart, mens ubehandlede børn havde uændret hovedomfang SDS. Disse samt andre data giver en formodning om, at væksthormonbehandling til korte børn født SGA kan forbedre børnenes intelligens, adfærdsscoring og selvopfattelse, hvilket for nylig er blevet vist i et hollandsk studie med opfølgning i to år efter otte års behandling (gennemsnitstal) [20].

Der er behov for supplerende studier for at afklare, om væksthormonbehandling af korte børn født SGA på længere sigt fører til bedre livskvalitet og/eller ændret sygelighed.

Potentielle bivirkninger
Induktion af insulinresistens

Det er kendt, at væksthormonbehandling af patienter med væksthormonmangel, Turners syndrom og andre sygdomme medfører en vis grad af reversibel insulinresistens, og at en let øget risiko for type 2-diabetes ikke kan udelukkes [21]. Dertil kommer, at SGA-børn med catch up -vægt og efterfølgende adipositas har en a priori højere risiko for at få insulinresistens. En betydelig bekymring ved anvendelse af væksthormon til korte børn født SGA er derfor, hvorvidt behandlingen på længere sigt kan forårsage det metaboliske syndrom (hyper-insulinæmi, glukoseintolerans, hyperlipidæmi og hypertension). Barker har fremsat hypotesen, at adaptionen til et næringsfattigt intrauterint miljø bevirker senere maladaption til et postnatalt næringsrigt miljø og dermed øget risiko for udvikling af det metaboliske syndrom.

Korte børn født SGA udgør formentlig en undtagelse, idet mange af disse børn er karakteriseret ved at have meget lav appetit og lavt BMI [6]. Seks års væksthormonbehandling (33 eller 66 μg/kg/dag) forøgede deres BMI fra ca. -1 SDS til knap 0 SDS, men inducerede ikke adipositas [6]. Serumniveauerne af triglycerid og lavdensitetslipoprotein (LDL)-kolesterol samt systolisk og diastolisk blodtryk blev signifikant reduceret ved behandling gennem seks år eller indtil sluthøjde (33 eller 66 μg/kg/dag), med en lille, ikkesignifikant stigning i alle parametre seks måneders efter behandlingsophør [22]. Fasteglukose, fasteinsulin og glykeret hæmoglobin (HbA1c ) steg efter seks års behandling (33 eller 66 μg/kg/dag), men gik tilbage til udgangsværdierne seks måneder efter ophør med behandling [14, 22]. Et lille studie med fem præ-pubertale børn v iste dog fortsat reduceret insulinsensitivitet tre måneder efter ophør af væksthormonbehandling [23]. Langtidsopfølgningsstudier er således påkrævet til yderligere belysning af risikoen for udvikling af det metaboliske syndrom eller elementer heraf.

Supranormale insulin-like growth factor-I-niveauer

Serum-IGF-I- og IGFBP-3-niveauerne ligger generelt betydelig højere ved behandling med væksthormon hos patienter, der ikke har væksthormonmangel, end hos patienter med væksthormonmangel. Ydermere er IGF-I SDS højere end IGFBP-3 SDS, hvilket indikerer et endnu højere frit IGF-I-niveau. Hos voksne patienter med væksthormonmangel er en høj IGF-I-værdi korreleret med øget forekomst af bivirkninger som væskeretention, gynækomasti og karpaltunnelsyndrom, men der er ikke rapporteret om disse bivirkninger hos børn. Epidemiologiske studier af raske voksne tyder på en sammenhæng mellem IGF-I-værdier højt i normalområdet og en øget risiko for udvikling af visse kræftformer, f.eks. brystkræft [24]. I enkelte præliminære rapporter og retrospektive opgørelser har man diskuteret, om der er en sammenhæng mellem tidligere væksthormonbehandling og risiko for udvikling af f.eks. leuk-æmi og mave-tarm-kræft [25, 26]. Imidlertid er der ikke fundet øget risiko for malignitet inklusive leukæmi hos børn, som er behandlet med væksthormon, heller ikke hos børn med tidligere malign lidelse i behandling med væksthormon [27]. I de danske konsensusretningslinjer (Tabel 2 ) anbefales det således også, at væksthormondosis titreres afhængigt af vækstreponset og af serum-IGF-I, således at sidstnævnte ikke overstiger den øvre normalgrænse for alderen [28].

Pubertetsudviklingen

I nogle studier er det fundet, at piger født SGA ubehandlet har tendens til at få tidlig menarche [29]. Den præpubertale vækstrate eller graden af catch up -vækst hos SGA børn ser ud til at forklare korrelationen mellem fødselsvægt og alder for første menstruation [29, 30]. Væksthormonbehandling har i enkelte tilfælde medført præmatur brystudvikling hos piger, formentlig via en direkte stimulerende virkning af IGF-I på brystvævet. Det er således relevant at bekymre sig om en mangeårig behandlings potentielle virkning på brystudviklingen. Imidlertid har man i eksisterende studier samstemmende vist, at væksthormonbehandling af korte børn født SGA ikke fører til tidlig pubertet eller egentlig pubertas praecox [16, 31]. Der er dog en tendens til, at knoglealderen modnes hurtigere ved behandling med væksthormon, ligesom det er beskrevet, at tempoet af puberteten skrider hurtigere frem ved væksthormonbehandling for væksthormonmangel [32].

Gonadefunktion

Piger født SGA har nedsat uterus- og ovarievolumen i teenageårene i forhold til piger født appropriate for gestational age (AGA) [33]. Allerede i etårsalderen kan sådanne forskelle erkendes med ultralyd [34]. I undersøgelser foretaget af Ibanez et al har man hos piger født SGA fundet forhøjede follikelstimulerende hormon (FSH)-værdier i 4- og 12-måneders-alderen såvel som i 14- og 18-års-alderen [34] samt en øget forekomst af anovulation eller nedsat ovulationsrate [35]. I en nyere dansk undersøgelse af et stort antal tre måneder gamle piger kunne der imidlertid ikke findes forhøjede FSH-værdier hos de piger, som var født SGA i forhold til hos de piger, som var født AGA [36]. Ovariefunktionen hos voksne kvinder er også påvirket af det intrauterine vækstmønster. Således er SGA korreleret med tidligere menopause og en øget risiko for ovariecancer.

Der findes ingen tilgængelige studier af væksthormonbehandlings mulige virkninger på ovarie- og uterusvækst samt på ovariefunktion.

Gonadefunktionen hos drenge og mænd er formentlig også påvirket af det intrauterine miljø. Lav fødselsvægt/SGA er korreleret med en øget risiko for kryptorkisme, uforklaret pseudohermafroditisme, nedsat testikelvolumen og nedsat sædkvalitet [37]. Der forekommer en øget incidens af testikelkræft hos drenge og mænd med lav fødselsvægt [38].

Binyrefunktion

I studier fra Sverige og Spanien har man fundet, at piger, der er født SGA og har udviklet insulinresistens, har en øget forekomst af præmatur adrenarche (forhøjet dihydroepiandrosteronsulfat (DHEAS)) med tidlig pubesbehåring til følge. Adrenal hyperandrogenisme hos pubertale piger og voksne kvinder med polycystisk ovariesyndrom er korreleret med lav fødselsvægt i flere studier [39]. Det er dog ikke i alle studier, at DHEAS-niveauet findes forhøjet hos SGA-børn, ligesom et års væksthormonbehandling ikke medførte en øget forekomst af præmatur pubarche.

Fremtidsperspektiver

Behandlingen af korte børn født SGA med væksthormon har vist dokumenteret effekt på højden under behandlingen, på sluthøjden og en positiv effekt på andre områder. Behandlingen af korte børn født SGA med væksthormon har vist dokumenteret effekt og er uden væsentlige bivirkninger. Det nye behandlingstilbud bør som sådan varetages i pædiatrisk-endokrinologisk regi med registrering af effekt og eventuelle bivirkninger på kort og lang sigt.

Det anbefales fra international side, at flest mulige patienter fortsat behandles som led i forskningsprotokoller med henblik på at få mere viden om:

• ætiologi (udredning af genetiske årsager)

• optimal væksthormondosis, starttidspunkt og kriterier for ophør af behandling

• monitorering af virkninger (lineære højdetilvækst) og mulige bivirkninger.

Vi tilstræber i Danmark med indeværende konsensusretningslinjer (Tabel 2) at få standardiseret behandlingen med henblik på at opnå fælles rekrutteringsstrategi (information til henvisende læger) og fælles inklusions- og eksklusionskriterier, herunder:

• forbedret måling af fødselslængde med stapediometer i stedet for målebånd

• ensartet anvendelse af normalreferencekurver for fødselslængde og vægt såvel som for senere højde mhp. ensartet diagnostik af korte børn født SGA

• registrering af data på alle patienter i en database

• fælles krav til langtidsopfølgning.

Vi ønsker især at kunne monitorere evt. bivirkninger på nationalt plan. Dette indbefatter, at der foretages oral glukose-belastning forud for behandlingsstart og hvert tredje behandlingsår, klinisk vurdering af pubertetsudviklingen hver tredje måned, røntgen af venstre hånd mhp. knoglealderbestemmelse a.m. Greulich og Pyle hvert andet behandlingsår, bestemmelse af FSH, luteiniserende hormon (LH), testosteron, østradiol, SHBG og inhibin A og inhibin B efter behov, årlig transabdominal ultralydskanning af piger fra seksårsalderen mhp. at bestemme ovarie- og uterusvolumen samt follikel-aktivitet i forhold til danske normalområder [40] samt androgenstatus en gang årlig. De danske konsensusretningslinjer indbefatter også opfølgning af alle væksthormonbehandlede patienter under denne nye indikation i 20-, 25- og 30-års-alderen som et foreløbigt minimum.

Summary

Growth hormone treatment of short children born small for gestational age

Ugeskr Læger 2006;168(9):889-95

Short children born small for gestational age (SGA) are defined as having a birth weight below -2 SD for gestational age and a reduced height at four years of age (height < -2.5 SD). Growth hormone