Vaginal østrogenbehandling ved hormonfølsom brystkræft

Brystkræft er den kræftform, der rammer flest kvinder i Danmark. En ud af ni danske kvinder får brystkræft, hvilket svarer til ca. 4.000 kvinder om året [1]. Ca. 75% af alle brystcancere er østrogenreceptor-positive [2].

Prognosen for kvinder med brystkræft er forbedret over de senere år takket være forbedrede behandlingsmuligheder med bl.a. antiøstrogene lægemidler. Derfor er antallet af kvinder, som er radikalbehandlet for brystkræft, stigende. Disse kvinder udgør en gruppe med hyppig og udtalt forekomst af menopausale symptomer i form af bl.a. vaginal atrofi med tørhed, irritation og dyspareuni m.m. Dermed er der også opstået et tiltagende ønske om behandling af disse problemer, som har betydelig effekt på kvindernes livskvalitet. De ikkehormonelle hjælpemidler, som findes på markedet, såsom fugtgivende geler/cremer og vagitorier, er ofte ikke tilstrækkeligt effektive. Derfor overvejer op mod 20% af de kvinder, der er i behandling med antiøstrogener, at stoppe behandlingen pga. ubehandlede menopausale symptomer [3].

Der er generelt konsensus om, at systemisk østrogenbehandling er kontraindiceret hos kvinder, der tidligere har haft brystkræft, da den øger risikoen for recidiv [2, 4]. I et større randomiseret studie (Hormonal Replacement Therapy After Breast Cancer) fra 2004 påviste man en næsten firefold forøget recidivrisiko ved østrogenbehandling af kvinder, der tidligere havde haft brystkræft [5].

De vaginale gener, som opstår i forbindelse med menopausen, responderer typisk godt på lokal østrogenbehandling. I denne statusartikel belyses det, hvorledes valget af antiøstrogen behandling har betydning for muligheden for at anvende lokal østrogenbehandling hos kvinder, der har modtaget radikal behandling for østrogenfølsom brystkræft.

Behandling

Ved østrogenreceptor-positiv brystkræft er væksten af tumor afhængig af tilstedeværelsen af østrogener. I dag anvendes to typer af antiøstrogenbehandling: tamoxifen og aromatasehæmmere (Tabel 1 ).

Tamoxifen har en farmakologisk østrogenantagonist- og -agonistlignende effekt på forskelligt væv og virker på den østrogenfølsomme tumorcelle ved at blokere østrogenreceptoren, hvorved væksten af maligne celler hæmmes [6, 7].

Hos postmenopausale kvinder dannes østrogener hovedsageligt ved hjælp af aromataseenzymet, som omdanner adrenale androgener til østron og østradiol. Aromatasehæmmere virker ved at suprimere østrogenbiosyntesen i det perifere væv og i cancervævet, hvorved det endogene østrogenniveau reduceres [6, 8]. Aromatasehæmmere nedsætter plasmakoncentrationen af østradiol, østron og østronsulfat med op mod 95%, hvilket er under de nuværende målemetoders detektionsgrænse [8, 9].

Anvendelse af lokalt applicerede østrogenpræparater til kvinder, der tidligere har haft brystkræft, er kontraindiceret i henhold til markedsføringstilladelsen pga. manglende viden om en eventuel forøget recidivrisiko [10, 11]. Svarende hertil er man generelt tilbageholdende med at anvende lokal østrogenbehandling i denne patientgruppe.

Lokalbehandling med østrogen resulterer til en vis grad i systemisk optag af østrogen fra vaginalslimhinden, om end dette optag er ret begrænset [9]. Mængden af systemisk absorption fra lokalt applicerede formuleringer er derfor afgørende for, om disse kan anvendes [2].

Baggrund

Der findes kun ganske få primært observationelle data, der omhandler vaginal østrogenbehandling af kvinder, der har haft hormonfølsom brystkræft (Tabel 2 ).

Tamoxifen

Som bifund i et større prospektivt studie observerede man ingen tilfælde af tumorrecidiv blandt seks kvinder, der var blevet behandlet med vaginal østrogencreme [12]. Der blev ikke skelnet mellem østrogenreceptor-positive og -negative cancere, og det var ikke angivet, hvorvidt nogle af kvinderne var i antiøstrogenbehandling.

I et journalbaseret retrospektivt studie med 174 kvinder, der tidligere var blevet behandlet for brystkræft, fandt man ikke, at risikoen for recidiv af brystkræft var øget ved brug af østrogenbehandling, hverken hos patienter der var i lokal eller systemisk behandling [13]. 43% af kvinderne (n = 75) i studiet fik udelukkende vaginal østrogen. De var forskellige med hensyn til østrogenreceptorstatus, og henholdsvis 13% og 24% af kvinderne i østrogen- og kontrolgruppen var i tamoxifenbehandling.

En kohorteundersøgelse fra 2003 med 1.472 kvinder, der var diagnosticeret med brystkræft, omfattede 69 kvinder, der var i behandling med vaginal østrogen, hvoraf næsten halvdelen også var i tamoxifenbehandling. I gruppen var der 36% østrogenreceptor-positive cancere. Der fandtes ingen øget risiko for recidiv ved brug af vaginal østrogen, men antallet af deltagere i studiet var for begrænset til en entydig konklusion [14].

Aromatasehæmmere

I et ukontrolleret interventionsstudie undersøgte man syv postmenopausale kvinder, der var i behandling med vaginal østrogen samtidig med, at de fik aromatasehæmmerbehandling for brystkræft. Under behandlingen fandt man en signifikant stigning i plasmaøstrogenniveauet, som man vurderede kunne modvirke den antiøstrogene effekt. Man konkluderede, at behandling med vaginal østrogen derfor bør være kontraindiceret under behandlingen med aromatasehæmmere [15].

Diskussion

Der findes kun ganske få data, med hvilke man kan belyse effekten af vaginal østrogenbehandling på risikoen for recidiv af hormonfølsom brystcancer.

Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group har påvist, at der er en sammenhæng mellem høje niveauer af endogent østrogen og øget risiko for brystkræft. Derimod har det ikke været muligt at fastsætte en nedre grænse for østrogenniveauer, der kan associeres med en øget risiko for brystkræft [2, 16]. Dette skyldes blandt andet, at de målemetoder, man anvender for nuværende, ikke er følsomme nok til at detektere så lave østrogenniveauer [2].

Det er uafklaret, hvorvidt man kan behandle de lokale menopausale symptomer i form af vaginal atrofi med lavere doser af vaginal østrogen, end man traditionelt har anvendt, for derved at undgå systemisk absorption af østrogen [17]. Den anbefalede dosis af estradiol i Danmark er aktuelt (2010) 25 mikrogram dagligt i den første uge af behandlingen efterfulgt af 25 mikrogram to gange om ugen. Lavere doser kan muligvis med fordel anvendes til denne patientgruppe, idet der rapporteres om effekt af lokal estradiol på vaginal atrofi ved doser ned til 5-10 mikrogram dagligt. Den lavest e observerede effektive dosis varierer en anelse for de forskellige østrogenpræparater [17].

Anvendelse af vaginale østrogenpræparater til kvinder, der tidligere har haft hormonfølsom brystkræft, er principielt kontraindiceret. Den sparsomme litteratur tyder på, at vaginal østrogenbehandling formentlig kan anvendes med relativt lav risiko hos kvinder, der er i tamoxifenbehandling. Modsat bør man være yderst tilbageholdende hos kvinder, der er i behandling med aromatasehæmmere. Dette er i overensstemmelse med tamoxifens og aromatasehæmmernes farmakologiske virkningsmekanismer, som henholdsvis østrogenreceptor-blokkere og suppressor af endogen østrogensyntese. Hos kvinder med uudholdelige vaginale symptomer må fordelene ved lokalbehandling med vaginal østrogen holdes op mod den mulige risiko, hvis alternativet til lokalbehandling er, at kvinden afbryder den antiøstrogene behandling.

Der er brug for udvikling af målemetoder til bestemmelse af helt lave serumøstrogenniveauer til supplerende undersøgelser af den systemiske østrogenoptagelse af vaginalt administreret østrogen, for at der kan fastsættes en nedre grænse for østrogenniveauer, der er forbundet med øget risiko for recidiv af brystkræft.

Konklusion

Vaginal østrogenbehandling kan anvendes med en relativt lav risiko hos kvinder, der er i tamoxifenbehandling. Derfor kan behandlingen overvejes til de kvinder, hos hvem ikkefarmakologisk behandling har vist sig at være utilstrækkelig, og som selvstændigt kan forholde sig til den potentielle risiko. Modsat anbefales det at være yderst tilbageholdende med østrogenbehandling til kvinder, der er i behandling med aromatasehæmmere.

Ann Mosegaard Bak , Klinisk Farmakologisk Afdeling, Århus Universitetshospital, 8000 Aarhus C. E-mail: ann.m.bak@gmail.com

Antaget: 20. maj 2010

Først på nettet: 13. september 2010

Interessekonflikter: ingen