Ventrikelcancer er den hyppigste Epstein-Barr-virus-associerede cancerform

Siden 1960‘erne er sammenhængen mellem Epstein-Barr-virus (EBV) og en række maligne sygdomme
såsom Burkitts lymfom, Hodgkins sygdom samt nasopharynx- og spytkirtelcancer blevet stadig mere velbeskrevet. Dog er det først igennem de seneste 20 år, at EBV er blevet sat i forbindelse med ventrikelcancer, der er en hyppig cancerform med høj mortalitet [1, 2]. På verdensplan er således ca. 8% af alle ventrikelcancertilfælde associeret til EBV, hvilket svarer til knap 80.000 nye tilfælde af EBV-associeret ventrikelcancer om året, og ventrikelcancer er dermed den hyppigst forekommende EBV-associerede malignitet [3-5]. Vi vil i denne statusartikel belyse sammenhængen mellem EBV og udvikling af kræft med særlig fokus på ventrikelcancer.

EPIDEMIOLOGI OG RISIKOFAKTORER
FOR VENTRIKELCANCER

Ventrikelcancer er den fjerdehyppigste kræftform på verdensplan, således rammes årligt knap 1 mio. mennesker af ventrikelcancer, hvilket svarer til knap 8% af alle nye kræfttilfælde [2]. Mortaliteten er meget høj, og ventrikelcancer er den næsthyppigste årsag til kræftrelateret død med mere end 700.000 dødsfald årligt på verdensplan, svarende til knap 10% af alle kræftrelatede dødsfald [2].

Globalt er der store forskelle i forekomsten af ventrikelcancer – den højeste incidens er observeret i Japan (> 60/100.000 mænd) hvorimod sygdommen er mindre hyppig i Europa, Nordamerika og i de nordafrikanske lande (< 5/100.000 mænd) [6] (Figur 1). Generelt rammes mænd dobbelt så hyppigt som kvinder, og risikoen er proportionelt stigende med alderen [7-9]. Histopatologisk er langt hovedparten af tilfældene (> 95%) af typen adenokarcinom [7]. Årsagen til ventrikelcancer er multifaktoriel med Helicobacter pylori-infektion som den stærkeste enkeltfaktor, men også overvægt, rygning, stort kødindtag, ventrikelkirugi, bestemte socioøkonomiske faktorer og familiær disposition er signifikante risikofaktorer [9, 10].

EPSTEIN-BARR-VIRUS-SMITTE
OG ETABLERING AF LATENT INFEKTION

EBV er et dobbeltstrenget DNA-virus og medlem af herpesvirusfamilien. EBV findes overalt, og det antages, at 80-100% af alle mennesker er smittet, når de er omkring 30 år [11]. De fleste smittes via dråbeinfektion i barneårene, hvor infektionen ofte er asymptomatisk, og hos mere end 90% etableres der efterfølgende en livslang latent infektion i B-lymfocytterne [4]. Hvis den primære EBV-infektion først sker i ungdoms-/voksenalderen, udvikles der ofte infektiøs
mononukleose – en form af den primære infektion, der er karakteriseret ved et ekstensivt immunrespons og deraf følgende sværere symptomer.

I lighed med de andre herpesviridae besidder EBV evnen til at etablere en livslang latent infektion [12]. Siden 1970’erne har man vha. nukleinsyrehybridisationsteknik været i stand til at påvise EBV-DNA i latent inficerede celler, som tegn på at EBV efter endt primærinfektion forbliver i cellen i et latent stadie uden tegn på virusreplikation [13]. Raske bærere har 1-50 inficerede celler pr. mio. B-lymfocytter og er ofte inficeret med multiple EBV-stammer [14]. I det latente stadie undgår EBV immunsystemet på flere måder. Et meget begrænset antal virusspecifikke proteiner udtrykkes, og det hyppigst udtrykte protein (Epstein-Barr nuclear antigen 1) ved EBV-associeret cancer indeholder en række aminosyresekvenser, der hæmmer præsentationen af proteinet og dermed aktivering af cytotoksiske lymfocytter [11]. Hos raske, inficerede bærere varierer EBV-niveauet i spyt fra umåleligt til
> 1.000 kopier/ml, og periodisk udskillelse af virus, muligvis i forbindelse med stress og immunsupprimering, forekommer hos 22-90% af alle seropositive, hvilket i en vis udstrækning forklarer den næsten universelle infektion af jordens befolkning [3, 14].

EPSTEIN-BARR-VIRUS-ASSOCIERET MALIGNITET

Siden 1960’erne har EBV været associeret til forskellige cancerformer, herunder Burkitts lymfom, Hodgkins sygdom, nasopharynx- og spytkirtelcancer, disse er sammenhænge, der nu alle er velbeskrevne [3].

Sammenhængen mellem EBV og ventrikelcancer har været kendt i godt 20 år [1]. I en dansk undersøgelse har man fundet, at omkring 8,5% af danske ventrikelcancertilfælde er associeret til EBV, hvilket stemmer overens med den største metaanalyse på området, hvor der globalt er fundet en forekomst på 7,7% uden større regionale forskelle [5, 15] (Figur 2). Det svarer til, at der på verdensplan er ca. 80.000 nye tilfælde af EBV-associeret ventrikelcancer om året, og ventrikelcancer er dermed den hyppigste EBV-associeret malignitet [3, 4].

PÅVISNING AF EPSTEIN-BARR-VIRUS I TUMORCELLER

Hvis en EBV-inficeret celle gennemgår en malign transformation, vil alle neoplastiske døtreceller arve den samme unikke episomale struktur, herved bliver den genomiske EBV-struktur en markør for tumorklonalitet [14]. Således kan man påvise klonale EBV-genomer i de EBV-associerede cancere, såsom nasopharynx- og ventrikelcancer, hvilket indikerer, at tumoren er opstået ud fra en enkelt EBV-inficeret celle [16]. Associationen mellem EBV og ventrikelcancer er desuden baseret på påvisningen af virale genprodukter, såsom EBV-encoded small RNA, direkte i tumorceller, men ikke i det omgivende raske væv (Figur 3).

Fundet af forhøjede EBV-antistoffer forud for diagnosen hos patienter med EBV-associeret ventrikelcancer støtter ligeledes formodningen om viral involvering i den maligne proces [17].

HVORDAN TRÆNGER EPSTEIN-BARR-VIRUS
IND I VENTRIKLENS OVERFLADEEPITEL?

Normalt er EBV et lymfotropt virus og findes kun i latent form i B-lymfocytter, men i forbindelse med udvikling af et EBV-associeret karcinom etableres der en infektion af epitelceller. Ved EBV-associeret ventrikelcancer findes EBV kun i ventriklens karcinomceller og ikke i præmaligne læsioner såsom interstitiel metaplasi og dysplasi, hvilket indikerer, at EBV er involveret på et senere trin i udviklingen af ventrikelcancer [18]. Det er dog stadig uafklaret, hvordan EBV kommer ind i cellerne i ventriklens overfladeepitel. En mulighed er, at indtrængningen sker ved direkte kontakt mellem EBV-holdigt spyt i ventrikellumen og ventriklens overfladeepitel. I B-lymfocytter benytter EBV glycoproteinet gp350 og komplementreceptor CD21 til at komme ind i cellen [19], men da ekspressionen af CD21 er meget lav i ventriklens overfladeepitel, taler dette til en vis grad imod, at samme mekanisme er gældende her. En anden mulighed er, at EBV ikke kommer fra lumen, men via celle til celle-kontakt mellem ventriklens overfladeepitelceller og EBV-inficerede lymfocytter, der findes i ventrikelvæggen og i rigt tal rekrutteres i forbindelse med inflammatoriske tilstande [19].

Det er karakteristisk for EBV-associeret ventrikelcancer, at forekomsten falder »ned« gennem ventriklen. Således er 15-27% af ventrikelkarcinomerne EBV-positive i den proksimale del, cardiaregionen [4, 20-22], hvorimod kun 2-6% af karcinomerne i antrum er EBV-positive [20, 23, 24]. Årsagen til denne »EBV-gradient« er ukendt, men kan hænge sammen med mængden af EBV-holdigt spyt [21].

Således er det præcise ætiologiske samspil mellem EBV og ventrikelcancer, herunder hvilke mekanismer der leder til EBV-infektion af ventrikelepitelet, endnu uafklaret.

EPSTEIN-BARR-VIRUS-ASSOCIERET VENTRIKELCANCER

EBV-associeret ventrikelcancer adskiller sig fra andre former for ventrikelcancer på mindst tre måder: kønsfordeling, anatomisk placering og forekomst hos patienter, der tidligere har fået foretaget ventrikelkirurgi.

Den velkendte overhyppighed af ventrikelcancer hos mænd er endnu mere udtalt for den EBV-associerede ventrikelcancer. Således har man i langt hovedparten af studier af EBV-associeret ventrikelcancer påvist en højere risiko blandt mænd, og i den største metaanalyse fandt man en forekomst på 11,1% (95% konfidens-interval (KI): 8,7-14,1) af EBV-associeret ventrikelcancer blandt mænd sammenlignet med 5,2% (95% KI: 3,6-7,4) blandt kvinder [4]. En lignende kønsfordeling ses ved andre EBV-associerede cancerformer, såsom nasopharynxkarcinom, Burkitts lymfom og Hodgkins lymfom [3]. Årsagen til denne kønsforskel er ukendt. I et japansk interviewstudie fandt man, at forekomsten af EBV-associeret ventrikelcancer var øget hos patienter med et højt indtag af saltet mad og eksposition for træstøv og jernspåner, hvilket tyder på, at mekanisk skade af ventrikelslimhinden kan øge risikoen for EBV-associeret ventrikelcancer [25]. Hypotesen om, at kronisk irritation af ventrikelslimhinden kan spille en rolle i cancerudviklingen, påpeges ligeledes i et dansk studie. Blandt patienter med perniciøs anæmi og qua dette kronisk atrofisk gastritis var forekomsten af EBV-associeret ventrikelcancer næsten tre gange større end blandt patienter med ventrikelcancer uden perniciøs anæmi [26]. Hvorvidt overhyppigheden af EBV-associeret ventrikelcancer hos patienter med perniciøs anæmi skyldes atrofisk ventrikelslimhinde, nedsat mavesyreproduktion f.eks. til forsvar mod vira, eller andre forhold er uvist.

Det er også velbeskrevet, at større ventrikelkirurgi, bl.a. Billroth ll-operation, signifikant øger risikoen for EBV-associeret ventrikelcancer, således er
risikoen øget 3-4 gange, hvilket svarer til den risiko, der findes i cardiaområdet i ikkeopererede ventrikler [27, 28]. Den høje risiko kan være et resultat af øget påvirkning af galde og pancreasenzymer, men synes også at være associeret til diagnosen forud for den initiale operation (beningn eller malign) og den anvendte operationsmetode [28].

H. pylori er den mest betydende enkeltfaktor i udviklingen af ventrikelcancer, men der er ikke påvist nogen interaktion, hverken antagonistisk eller agonistisk, mellem H. pylori- og EBV-infektion og risikoen for ventrikelcancer, og EBV-status synes at være uafhængig af H. pylori-infektion [5]. Således kan deres forskellige prædilektionssteder, EBV-associeret ventrikelcancer i cardiaområdet og H. pylori i antrumregionen, pege i retning af forskellige mekanismer i karcinogenesen. Endelig er EBV-associeret ventrikelcancer ikke relateret til rygning, i modsætning til de ikke-EBV-associerede former [25].

TERAPEUTISKE OG DIAGNOSTISKE KONSEKVENSER

Der er på nuværende tidspunkt ingen diagnostiske eller terapeutiske konsekvenser af at undersøge ventrikelcancerprøver for EBV. Virusassocierede kræftsygdomme kan potentielt forebygges med vaccinering (f.eks. humant papillomvirus), men endnu er der ikke udviklet en effektiv EBV-vaccine. Derimod er der forhåbninger om, at virusassociationen i fremtiden kan bruges terapeutisk og diagnostisk. Immunterapi med infusion af EBV-specifikke T-celler har været brugt til at behandle EBV-associeret nasopharynxcancer [29], mens radioterapi med en radioisotop målrettet EBV-inficerede celler har vist effekt i en dyremodel af
EBV-associeret ventrikelcancer [30]. Indtil videre er virusbaseret behandling dog udelukkende af eksperi-
mentel karakter. Screening af risikogrupper med EBV-specifikke antistoffer har været anvendt i naso-pharynxcancerhøjrisikobefolkninger, men tilsvarende screening for EBV-associeret ventrikelcancer er ikke realistisk endnu set i lyset af den begrænsede viden om risikofaktorer og således manglende mulighed for at identificere højrisikogrupper.

Korrespondance: Jeppe Friborg, Onkologisk Klinik, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: jeppe.friborg@regionh.dk

Antaget: 5. august 2013

PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 18. november 2013

Interessekonflikter: