Efter fremkomsten af biokemiske målemetoder til vurdering af vitamin D-status er forskellige definitioner blevet anvendt ved afgrænsning af mangeltilstande. Mens de mere udtalte symptomatiske mangeltilstande er forholdsvis lette at påvise, har en operationel definition af let vitamin D-mangel vist sig at være problema-tisk. I dag anses vitamin D-status for at være suboptimal ved plasma 25-hydroxyvitamin D < 50 nmol/l, hvor en plasmakoncentration på 25-50 nmol/l betegnes som insufficiens, meds en plasmakoncentration på under 25 nmol/l betegnes som deficiens. Selv ved let vitamin D-mangel er knogleomsætningen og dermed risikoen for osteoporotiske lavenergifrakturer øget. Hos henholdsvis bloddonorer i Århusområdet og ældre hjemmeboende i Randers er der fundet vitamin D-deficiens hos 18% og 31% mens 42% og 47% havde vitamin D-insufficiens. En suboptimal vitamin D-status forekommer således hyppigt i Danmark. Det er derfor vigtigt at overveje, hvorledes vitamin D-status kan forbedres.
Etablering af biokemiske metoder til måling af D-vitaminer i plasma har åbnet for nye muligheder for at vurdere forekomsten af vitamin D-mangel i befolkningen og for at stille diagnosen hos den enkelte patient. Det har imidlertid været vanskeligt at definere klare og entydige grænseværdier for vitamin D-mangel baseret på disse målinger.
Vitamin D dannes i huden under UVB-bestråling og absorberes desuden i tarmen fra vitamin D-holdige fødeemner eller fra kosttilskud. Som følge af denne dobbelte kilde til vitamin D kan vitamin D-status ikke vurderes ved kostanamnese og bestemmelse af fødens vitamin D-indhold. Vitamin D omsættes i leveren til 25-hydroxyvitamin D (25-OHD), der videre-omdannes i nyrerne til 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2 D). D-vitaminer deponeres i fedtvæv. Da leverens synteseevne er meget stor, antages det sædvanligvis, at P-25-OHD afspejler individets samlede vitamin D-status [1]. Måling af plasma 1,25 (OH)2 D er uegnet til vurdering af vitamin D-status, da denne metabolit er under aktiv hormonel regulering og endog kan være kompensatorisk forhøjet ved lette grader af osteomalaci [2].
Diagnosen svær vitamin D-mangel stilles klinisk på baggrund af typiske symptomer og fund såsom proksimal myo-pati med gangbesvær, rachitis og osteomalaci [2-4]. Diagnosen kan understøttes af biokemiske fund (hypokalkæmi, hypofosfatæmi, forhøjet basisk fosfatase og evt. forhøjet plasma-para-thyroideahormon (P-PTH), ved røntgenundersøgelser og evt. ved knoglebiopsi [5]. Kvantitativ histomorfometrisk analyse af uafkalkede cristabiopsier har gennem mange år været og er fortsat den diagnostiske guldstandard for påvisning af klinisk vitamin D-mangel, hvor der typisk ses øget osteoidbræmmetykkelse pga. hæmmet mineralisering [2, 5].
Mens udtalt vitamin D-mangel kun forekommer sjældent uden for visse risikogrupper (malabsorption, ensidig kost), står det efterhånden klart, at let vitamin D-mangel forekommer hyppigt, specielt hos ældre, hos plejehjemsbeboere og hos patienter med hoftefrakturer [1, 6, 7]. Let vitamin D-mangel, ofte kaldet vitamin D-insufficiens, medfører normokalkæmisk sekundær hyperparatyroidisme med øget knogleomsætning, øget knogletab, nedsat knoglestyrke og en øget risiko for osteoporose med lavenergifrakturer [1, 8].
Formålet med nærværende artikel er at redegøre for de fortolkningsmæssige problemer, der er forbundet med forsøg på at adskille lette vitamin D-mangeltilstande fra normale forhold, og at rapportere om forekomsten af vitamin D-mangel i Danmark.
Afgrænsning af mangeltilstande
Efter fremkomsten af biokemiske målemetoder til vurdering af vitamin D-status er forskellige definitioner blevet anvendt ved afgrænsning af mangeltilstande. Mens de symptomatiske mangeltilstande er forholdsvis lette at påvise, har en operationel definition af de lettere mangeltilstande på basis af P-25-OHD-målinger vist sig at være problematisk. En suboptimal vitamin D-status er således søgt defineret dels ud fra et biokemisk referenceinterval dels ud fra en patofysiologisk defineret tærskelværdi.
Vitamin D-status defineret ud fra
et biokemisk referenceinterval
Vitamin D-mangel kan defineres som: »enhver P-25-OHD-værdi under laveste referenceværdi (95% sikkerhedsinterval) for en population af raske individer (f.eks. bloddonorer)« [1, 9]. Dette begreb er imidlertid vanskeligt at anvende i praksis pga. af de store årstidsvariationer i P-25-OHD, der især ses på de højere breddegrader. I Danmark ses der således hos normale bloddonere en laveste referenceværdi på 10 nmol/l om vinteren og på ca. 40 nmol/l om sommeren (Figur 1 ). Desuden afhænger de normale referenceværdier af klima, soleksposition, beklædning, kostforhold (herunder evt. berigelse af kosten), rutinemæssig vitamintilskud, deltagernes alder og body mass index (BMI) [1, 10]. Dette kan medføre betydelige regionale forskelle inden for samme land [11]. Begrebet er ligeledes uanvendeligt, hvis vitamin D-insufficiens forekommer i en større del af den normale befolkning.
Vitamin D-status vurderet ud fra
en patofysiologisk tærskelværdi
Der tilstræbes her en tærskelværdi, der sikrer, at vitamin D-status er tilstrækkelig til at vedligeholde optimale forhold for skelettet (optimal bone health ) [1, 11-17]. Man har specielt fokuseret på, at sekundær hyperparatyroidisme ikke forekommer ved en optimal vitamin D-status. Forskellige metoder har været anvendt til at fastlægge en sådan tærskelværdi:
Enhver P-25-OHD-værdi under den tærskelværdi, hvor P-PTH begynder at stige i tværsnitsundersøgelser« [11-15]. En stigning i PTH anses her for at være en risikofaktor, da PTH øger knogleomsætningen og hermed knogletabet og risikoen for lavenergifrakturer. Forfatterne har fundet tærskelværdier på 30-80 nmol/l. Tærskelværdien afhænger bl.a. af, om der anvendes lineær regressionsanalyse eller nonlineær analyse [11, 13], den anvendte analysemetode for 25-OHD og modificerende forhold såsom kostkalcium og alder [1]. Stigningerne i PTH ved vitamin D-insufficiens foregår sædvanligvis inden for det normale referenceområde for PTH, hvorfor populationsundersøgelser er nødvendige.
Enhver P-25-OHD værdi under den tærskelværdi, hvor BMD begynder at falde i tværsnitsundersøgelser [12]. Et fald i BMD anses her for at være en risikofaktor, da faldet øger risikoen for lavenergifrakturer. De hollandske forfattere [12] fandt en tærskelværdi for P-25-OHD på 30 nmol/l. Denne værdi vil formentlig bl.a. afhænge af modificerende forhold som kostkalcium og alder.
Enhver P-25-OHD-værdi under den tærskelværdi, hvor sæsonsvingningerne i PTH ikke længere er synlige [16]. Plasma-PTH svinger normalt inverst med P-25-OHD. I et studie fra Boston viste man, at sæsonvariationerne i PTH ikke længere var til stede ved P-25-OHD > 90 nmol/l. Forfatterne konkluderede, at værdierne skulle være højere end denne værdi for at forebygge sekundær hyperparatyroid-isme om vinteren [16].
Enhver P-25-OHD-værdi under den tærskelværdi, hvor et ekstra supplement af vitamin D og calcium ikke kan supprimere PTH yderligere. I et studie omfattende 35 ældre patienter med P-25-OHD på 25-62 nmol/l reducerede et vitamin D-tilskud på 50.000 IE pr. uge (1.000 IE = 25 μg) sammen med et calciumtilskud på 1.000 mg pr. dag P-PTH med gennemsnitlig 22%. Faldet i PTH var signifikant, hvis udgangs-P-25-OHD var < 50 nmol/l [17]. Tilsvarende supprimerede et tilskud på 4-600 IU vitamin D samt 500 mg calcium dagligt til 2.529 patienter PTH med 12%, hvis baseline P-25-OHD var < 50 nmol/l [1].
Vitamin D-status vurderet ud fra P-25-OHD-målinger
På baggrund af bl.a. ovennævnte fund af fortolkninger er det foreslået at inddele vitamin D-mangel i en række stadier [1]. Vitamin D-status anses generelt for at være suboptimal ved P-25-OHD-værdier under 50 nmol/l.
Alvorlig vitamin D-mangel
(alvorlig vitamin D-deficiens), P-25-OHD < 12 nmol/l
Svær symptomatisk vitamin D-mangel med kliniske symptomer, hæmmet knoglemineralisation og øget osteoidmængde (osteomalaci) eller manglende mineralisation af vækstzonerne (rakitis) ses typisk ved P-25-OHD-værdier under 10-12 nmol/l [3].
Moderat vitamin D-mangel
(moderat vitamin D-deficiens), P-25(OH)D 12-25 nmol/l
Denne tilstand er typisk ledsaget af let osteomalaci med øget knogleomsætning og/eller proksimal myopati. Den ses typisk ved P-25-OHD-værdier under ca. 25 nmol/l [2-4, 18].
Let vitamin D-mangel (vitamin D-insufficiens),
P-25(OH)D 25-50 nmol/l
Denne tilstand er typisk asymptomatisk. P-25-OHD-værdier i dette område anses for at medføre en øget risiko for sekundær hyperparatyroidisme, øget knogleomsætning og øget knogletab. Disse mekanismer kan over flere år medføre en øget risiko for osteoporose med lavenergifrakturer [19-21].
Vitamin D-mangel i Danmark
Med henblik på at belyse konsekvenserne af en sådan diagnostisk afgrænsning har vi reanalyseret resultaterne fra en række danske undersøgelser (Tabel 1 ). Disse analyser viser, at vitamin D-deficiens optræder hos knap halvdelen af de perimenopausale kvinder i Århus, ældre hjemmeboende i Randers, og hos 50% af patienter med hoftefrakturer. Vitamin D-insufficiens eller mere udtalt vitamin D-mangel fandtes hos 96% af de perimenopausale kvinder og hos 78% af Randerspopulationen. Hos normale bloddonorer ses vitamin D-insufficiens hos knap halvdelen i vinterperioden.
Perspektiver
Det er vanskeligt at sætte en skarp øvre grænse for en suboptimal vitamin D-status baseret på P-25-OHD-bestemmelse, da der er tale om en glidende overgang fra normalitet til patologisk tilstand. Dette kan forklare en del af variationen i de publicerede tærskelværdier. Forholdene påvirkes desuden af kostens indhold af kalcium og kalktilskud [1], absorptionsforholdene i tarmen og nyrernes evne til at konvertere 25-OHD til 1,25-(OH)2 D. Sidstnævnte proces aftager fysiologisk med alderen [28], således at tærskelværdien ligger højere hos ældre. Problemerne forstærkes yderligere af, at plasma 25-OHD har en plasmahalveringstid på flere uger [29], og at bestemmelsen af 25-OHD ikke er standardiseret tilstrækkeligt [30, 31]. I en undersøgelse [31] fandtes S-25-OHD målt med kompetitiv proteinbindingsanalyse (KPA) at være 80% højere end målt med high performance liquid chromatography (HPLC) efterfulgt af KPA, mens radioimmunanalyse (RIA) gav intermediære resultater. Korrelationen mellem KPA og HPLC+KPA var kun moderat (r = 0,69, p< 0,01]. Når man med HPLC+KPA fandt, at S-25-OHD lå i den nederste kvartil, kunne man med KPA ikke genfinde dette i 25% af tilfældene og med RIA ikke i 21% af tilfældene. Det er derfor vigtigt, at de anvendte analyser standardiseres og krydskalibreres over for hinanden.
Et andet problem er, at P-25-OHD varierer med årstiden, livsstilsændringer (f.eks. kostændringer, rejser sydpå, multivitamintilskud, rygning) og medicinindtag (reduceres af lever-inducerende farmaka). Det er endnu ikke afklaret, hvor repræsentativ en enkelt måling af P-25-OHD er for det enkelte individs samlede vitamin D-status på længere sigt og dermed for risikoen for senere at få komplikationer, f.eks. i form af frakturer. P-25-OHD-bestemmelser må imidlertid betragtes som velegnede til at vurdere en samlet populations vitamin D-status og til at agere på hos patienter, der allerede har oplevet en komplikation ved vitamin D-mangel, f.eks. myopati eller osteoporotisk fraktur.
Hvis grænsen for en suboptimal vitamin D-status sættes for højt, kan det medføre unødvendig intervention, mens en for lav grænse kan medføre en manglende indsats i form af farmakologisk intervention eller berigelse af kosten. Som argument for en relativ høj grænseværdi kan bl.a. anføres, at P-25-OHD er lavere hos personer, der har oplevet frakturer end hos kontrolpersoner [19, 20], at personer med P-25-OHD mindre end 68 nmol/l har en fire gange øget frakturrisiko over otte år [21], at denne risiko er øget 19 gange hos patienter med osteoporose [21], samt at supplement med 400-800 IE vita- min D reducerer risikoen for fald og frakturer til trods for moderate gennemsnitlige stigninger af P-25-OHD inden for det normale referenceområde [23, 32-34].
Den høje frekvens af vitamin D-deficiens og -insufficiens i danske populationsundersøgelser kan medføre overvejelser over, hvorledes vitamin D-status kan forbedres i befolkningen. I modsætning til en række andre industrialiserede lande har Danmark indtil videre valgt ikke at berige kosten med vitamin D [35].
En tilsætning, som bringer den gennemsnitlige indtagelse af vitamin D hos ældre kvinder op på 10 μg pr. dag vil medføre et forholdsvist højt indtag hos grupper af befolkningen, specielt de personer, som tager tilskud med vitamin D. Der er dog ingen dokumenteret risiko for forgiftningssymptomer ved en daglig indtagelse på op til 50 μg, og kun ganske få vil komme op på et så højt indtag. Der efterlyses øget viden om vitamin D-status hos ældre, både raske og alment svækkede samt hos unge. Da vitamin D tillige udøver effekter på en lang række andre væv (f.eks. immunmodulerende og antineoplastiske effekter) efterlyses der tillige viden om, hvorvidt en ringe vitamin D-status påvirker disse funktioner [36, 37].
Summary
Vitamin deficiency: Definition of and prevalence in Denmark
Ugeskr Læger 2005;167:29-33
During the last two decades, biochemical assays for 25-hydroxyvitamin D have been available, and based on plasma measurements various definitions of vitamin D deficiency have been suggested. Whereas severe vitamin D deficiency is usually recognised relatively easy, it has been more difficult to delimit the more subtle forms of vitamin D insufficiency. Today, a suboptimal vitamin D status is considered to be when the plasma 25-hydroxyvitamin D level is below 50 nmol/L. Vitamin D insufficiency is defined as a plasma concentration between 25 and 50 nmol/L, whereas the term deficiency is used if the concentration is below 25 nmol/L. An increased bone turnover as well as an increased risk of osteoporotic fractures has been found in subjects with vitamin D insufficiency. In blood donors and in free-living elderly Danes, vitamin D deficiency has been found in 18% and 31%, and vitamin D insufficiency in 42% and 47%, respectively. Thus, a suboptimal vitamin D status is common among Danes. It is therefore important to consider how their vitamin D status can be improved.
Lars Rejnmark Nielsen, Osteoporoseklinikken, Århus Sygehus, Tage-Hansens Gade 2, DK-8000 Århus C. E-mail: rejnmark@post6.tele.dk
Antaget: 22. juni 2004
Interessekonflikter: Ingen angivet
Summary Vitamin deficiency: Definition of and prevalence in Denmark Ugeskr Læger 2005;167:29-33 During the last two decades, biochemical assays for 25-hydroxyvitamin D have been available, and based on plasma measurements various definitions of vitamin D deficiency have been suggested. Whereas severe vitamin D deficiency is usually recognised relatively easy, it has been more difficult to delimit the more subtle forms of vitamin D insufficiency. Today, a suboptimal vitamin D status is considered to be when the plasma 25-hydroxyvitamin D level is below 50 nmol/L. Vitamin D insufficiency is defined as a plasma concentration between 25 and 50 nmol/L, whereas the term deficiency is used if the concentration is below 25 nmol/L. An increased bone turnover as well as an increased risk of osteoporotic fractures has been found in subjects with vitamin D insufficiency. In blood donors and in free-living elderly Danes, vitamin D deficiency has been found in 18% and 31%, and vitamin D insufficiency in 42% and 47%, respectively. Thus, a suboptimal vitamin D status is common among Danes. It is therefore important to consider how their vitamin D status can be improved.
