Vurdering af effekt og sikkerhed ved rimonabant som farmakologisk behandling af adipositas

Der præsenteres en metaanalyse af randomiserede, placebokontrollerede forsøg med rimonabant til behandling af adipositas. Rimonabant medførte 4,7 kg (sikkerhedsgrænser: 4,1-5,3) større vægttab end placebo, men rimonabant forårsagede flere alvorlige bivirkninger og flere depressive episoder og angst - med efterfølgende udgang af forsøget. I undersøgelserne blev der kun inkluderet deltagere, der ikke i forvejen havde depressive symptomer, og den øgede risiko for psykiske bivirkninger, herunder øget risiko for selvmordsforsøg, ved brug af rimonabant bør resultere i øget opmærksomhed ved klinisk brug.

Rimonabant blev i juni 2006 godkendt i Europa (EMEA) til farmakologisk behandling af adipositas og overvægt hos patienter med associerede risikofaktorer og fås på det danske marked (udlevering A). Rimonabant er en cannabinoid type 1 (CB-1)-receptorantagonist, et system af betydning for både central og perifer regulering af fødeindtag. Som grundlag for den europæiske godkendelse er der fire veludførte kliniske forsøg, som alle er en del af en samlet forskningsstrategi kaldet Rimonabant in Obesity (RIO) [1-4]. Resultaterne af disse forsøg peger på, at rimonabant inducerer vægttab på 4-6 kg, og tilsyneladende er der ingen grund til bekymring om stoffets sikkerhedsprofil. Dog har en ikkestatistisk signifikant overvægt af psykiske bivirkninger ved brug af rimonabant i forhold til ved placebo været fremme i debatten, bl.a. i The Lancet [5].

Vort ønske var i en metaanalyse at vurdere både effekt og sikkerhed for adipøse personer, der får rimonabant, sammenlignet med personer, der får placebo.

Materiale og metoder
Litteratursøgning og udvælgelse

Fem videnskabelige databaser blev systematisk gennemgået (MEDLINE, EMBASE, Web of Science, Scopus og The Cochrane Library) med fokus på randomiserede, placebokontrollerede undersøgelser af rimonabant som farmakologisk behandling af adipositas eller overvægt og eksisterende komorbiditet.

Ekstraktion af data

To forfattere ekstraherede uafhængigt data fra hvert inkluderet forsøg. Vore effektmål var den gennemsnitlige gruppedifferens i kropsvægt og antallet af personer, der opnåede mindst 10% vægttab efter intervention. Tilsvarende blev sikkerheden vurderet/analyseret som antallet af personer, der oplevede følgende: generelle bivirkninger, alvorlige bivirkninger, depressionsbivirkninger eller angstbivirkninger. For de to sidste var der alene tale om episoder, der medførte, at personen udgik fra forsøget. I RIO-Lipids [2] var de depressive episoder, der medførte eksklusion af forsøget, eksplicit opdelt i depression, major depression og depressed mood, hvorimod man i de øvrige forsøg alene rapporterede om et sammensat indeks depressed mood disorders. For at kunne sammenligne forsøgene blev de tre detaljerede grader af depression i RIO-Lipids slået sammen som depressed mood disorder, refereret som depression.

Datasyntese

For kropsvægt i kilo benyttede vi den vægtede gennemsnitlige differens (WMD) som effektmål, og de binære effektmål blev analyseret som odds-ratio (OR). Da binære data med få observationer er kritiske med hensyn til de almindeligt anvendte (asymptotiske) test, blev bivirkninger som »alvorlige«, »depression« og »angst« analyseret med såkaldte eksakte test [6]. Til at kombinere diverse forsøgsresultater benyttedes statistikprogrammet SAS, med hvilket man kan håndtere både systematiske og tilfældige faktorer i en såkaldt mixed model [7]. Vi vurderede den mulige heterogenitet mellem studierne med en Q-test og den resulterende I2 [8].

Resultater
Forsøgene

Efter kritisk gennemgang af de 57 initialt nærlæste søgeresultater opfyldte kun de fire velkendte Sanofi-Aventis-finansierede RIO-studier kriterierne [1-4]. Forsøgene varierede i størrelse fra 687 til 1.826 overvægtige personer, der var randomiseret til enten rimonabant (20 mg/dag) eller placebo. Alle forsøgene var udført på multicenterbasis, hvor i alt 4.105 personer indgik (fraset dem, der blev allokeret til 5 mg/dag). Varigheden af de eksisterende forsøg var 12-24 måneder. I alle undersøgelserne rapporterede man om rimonabants vægttabseffekt efter et år, hvorfor vi alene fokuserede på 12-måneders-data i denne metaanalyse. Alle studierne havde det samme endepunkt med enkelte justeringer, alt efter hvilken (patient) population, der blev inkluderet: adipøse i RIO-Europe [1] og RIO-North America [3], adipøse med dyslipidæmi [2] og adipøse patienter med type 2-diabetes [4]. Efter en fireugers indkøringsperiode på en vægtvedligeholdelsesdiæt blev personer, der var i stand til at efterleve de beskrevne diætetiske principper, randomiseret til blindet behandling med enten placebo, rimonabant 5 mg/dag eller rimonabant 20 mg/dag. Alle randomiserede personer blev instrueret i under hele forsøgsperioden at indtage en energireduceret kost svarende til et dagligt energideficit på 600 kcal (2.508 kJ).

Antal, der gennemførte behandling

Med baggrund i det eksplicit rapporterede samlede antal af personer, der gennemførte interventionsperioden på et år, var der lige mange deltagere på rimonabant som placebo, der gennemførte (OR = 1,12 (95% sikkerhedsgrænser (SG): 0,99-1,28); I2 = 0%). Overordnet gennemførte 59,4% af de rimonabantbehandlede mod 58,2% i placebogruppen.

Vægttab

Sammenlignet med placebo medførte rimonabant 4,7 kg(SG: 4,1-5,3) større vægttab (p < 0,0001), om end med en del heterogenitet mellem studierne (I2 = 62,6%). Som forventet var andelen af deltagere, der opnåede et vægttab større end 10%, større for personer, der var allokeret til rimonabant, end for personer, der fik placebo, svarende til at det er fem gange så sandsynligt at tabe 10% kropsvægt på rimonabant (OR = 5,11 (SG: 3,57-7,31)) som på placebo.

Generelle og alvorlige bivirkninger

Personer allokeret til rimonabant havde 1,4 gange større risiko for at få bivirkninger af enhver art end personer i placebogruppen (OR = 1,35 (SG: 1,13-1,60); p = 0,0007; I2 = 0%). De ri-monabantbehandlede patienter havde også 1,4 gange større risiko for alvorlige bivirkninger, end de tilsvarende placebogrupper havde (OR= 1,43 (SG: 1,03-1,98); p = 0,03; I2 = 0%). Sammenholdes denne relative værdi med den anslåede frekvens af alvo rlige bivirkninger i baggrundsbefolkningen (her estimeret med det samlede antal i placebogrupperne) på 4,2%, findes et number needed to harm (NNH) på 59 personer SG: 27-830).

Depressive og angstrelaterede episoder

Som vist i Figur 1A var der signifikant flere depressive episoder med efterfølgende udgang af forsøget for personer, der var allokeret til rimonabant, end for personer, der fik placebo. Dette svarer til, at det er 2,5 gange mere sandsynligt at få en depression for de rimonabantbehandlede personer (OR = 2,51 (SG: 1,23-5,12); p = 0,01). Med en estimeret frekvens på 1,4% i baggrundsbefolkningen svarer dette til et NNH på 49 personer (SG: 19-316). Som vist i Figur 1B var det ligeledes mere hyppigt, at personer, der var allokeret til rimonabant blev angste og udgik af studiet (OR = 3,03 (SG: 1,09 til 8,42); p = 0,03). Med en frekvens på 0,3% i baggrundsbefolkningen svarer dette til et NNH på 166 personer (SG: 47-3.716).

Diskussion

De fire eksisterende RIO-undersøgelser havde til formål at belyse rimonabants effektivitet og sikkerhed, og i vores metaanalyse påviste vi, at den vægtreducerende effekt er af størrelsesordenen 4,7 kg større end ved placebo. Ligeledes havde personer, der var allokeret til rimonabant, fem gange større chancer for at opnå et 10% vægttab på et år end dem, der fik placebo. Disse data er i fuld overensstemmelse med resultaterne i den eksisterende Cochrane-oversigt, som indikerer, at rimonabants kliniske effekt er den samme eller muligvis lidt bedre [9] end effekten af de allerede eksisterende farmakologiske behandlinger på markedet [10]. En sammenhæng mellem adipositas og depression er tidligere beskrevet, specielt for kvinder og svært adipøse mænd. Således er det sandsynliggjort, at adipøse, der søger hjælp til vægtreduktion, generelt har en øget risiko for at få depression. Vore resultater viser, at 20 mg rimonabant dagligt medfører en øget risiko for at få depression (OR = 2,5), hvilket svarer til, at en ud af 49 personer, der modtager behandlingen, vil få en depression, der medfører seponering inden for et år. Udvikling af angst var ligeledes et problem (OR = 3,0) svarende til, at en ud af 166 personer skal have seponeret behandlingen på grund af angst. Ved vurdering af disse tal skal man erindre, at personerne, der indgik i undersøgelserne, var selekterede, da alle inkluderede var velundersøgt med hensyn til deres psykiske tilstand - herunder depression. Vore fund er yderligere understøttet af den amerikanske Food and Drug Administrations (FDA) vurdering af rimonabants sikkerhed. FDA's rapport viste, at RIO-studierne overordnet for rimonabant (20-mg-dosering) medførte, at 26% af de undersøgte forsøgspersoner fik psykiatriske bivirkninger imod 14% af de placebobehandlede. De beskrev yderligere - via deres direkte adgang til data fra upublicerede og igangværende studier - at henholdsvis 185 personer (8,5%) på rimonabant og 66 personer (4,1%) på placebo fik ordineret anxiolytika eller hypnotika som følge af psykiatriske bivirkninger. Der var 104 (4,8%) øvrige personer allokeret til rimonabant, der blev ordineret et antidepressivt præparat, mens det tilsvarende tal for placebogrupperne var 46 (2,9%). I FDA's begrundelse for at afvise at registrere rimonabant til behandling i USA vejer en signifikant øget risiko for suicidalforsøg tungt (OR = 1,9 (SG: 1,1-3,1)); betragtes samtlige udførte kliniske undersøgelser af rimonabant, har der været to gennemførte selvmord.

Konklusion

I denne metaanalyse påvises det, at 20 mg rimonabant dagligt anvendt igennem et år bidrog til et vægttab på 4,7 kg mere end placebo. Denne behandling øger risikoen signifikant for psykiske bivirkninger som angst og depression. I de eksisterende undersøgelse var alle med depressive symptomer i an-amnesen blevet ekskluderet, hvorfor den observerede øgede risiko må anses for at være relevant.

Arne Astrup, Institut for Human Ernæring, Det Biovidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet. Rolighedsvej 30, DK-1958 Frederiksberg C. E-mail: ast@life.ku.dk

Antaget: 28. august 2007

Interessekonflikter: Pernelle Kruse Kristensen, Else Marie Bartels og HenningBliddal erklærer, at de ingen interessekonflikter har. RobinChristensen deltog i 2006 som statistisk konsulent i sanofiaventis Denmark A/S: Lantus medicinske ekspertpanel. ArneAstrup er medlem af adskillige rådgivningspaneler for bioteknologiske/farmaceutiske producenter; nogle af disse udvikler CB-1-antagonister til behandling af adipositas.

Taksigelser: Vi takker for den personlige og videnskabelige støtte fra professor BenteDanneskiold-Samsøe, forskningschef på Parker Instituttet, og TinaCuthbertson for engelsksproglig ekspertise i den engelsksprogede artikel. Undersøgelsen var finansieret via støtte fra Center for Pharmacogenomics, Københavns Universitet, Oak Foundation og H:S Forskningsfond.

This article is based on a study first reported in The Lancet 2007;370:1706-13.

1. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ et al. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005;365:1389-97.
2. Despres JP, Golay A, Sjostrom L. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005;353:2121-34.
3. Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM et al. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA 2006;295:761-75.
4. Scheen AJ, Finer N, Hollander P et al. Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes: a randomised controlled study. Lancet 2006;368:1660-72.
5. Padwal RS, Majumdar SR. Drug treatments for obesity: orlistat, sibutramine, and rimonabant. Lancet 2007;369:71-7.
6. Agresti A. A survey of exact inference for contingency tables. Statistical Science 1992;7:131-77.
7. Van Houwelinge n HC, Arends LR, Stijnen T. Advanced methods in meta-analysis: multivariate approach and meta-regression. Stat Med 2002;21:589-624.
8. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ et al. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 2003;327:557-60.
9. Curioni C, Andre C. Rimonabant for overweight or obesity. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD006162.
10. Padwal R, Li S, Lau D. Long-term pharmacotherapy for obesity and overweight. Cochrane Database Syst Rev 2003;4:CD004094.