Wernickes encefalopati hos patienter med alkoholabstinenssymptomer

Introduktion: Wernickes encefalopati (WE) er en sygdom, der skyldes mangel på tiamin. I Danmark forekommer WE specielt hos alkoholikere. I det aktuelle studie ønskede vi at undersøge hyppigheden af WE hos patienter, der var indlagt til alkoholabstinensbehandling på et psykiatrisk modtageafsnit.

Materiale og metoder: Prospektiv registrering af symptomer og behandling hos alle patienter, der var indlagt til alkoholabstinensbehandling i perioden 22.02.2007-31.08.2008.

Resultater: Symptomer på WE forekom hos 52 ud af i alt 497 patienter (11%). Gangataksi var det hyppigste symptom, dernæst kognitive forstyrrelser, mens øjenmuskelparese var sjælden. Patienter med WE fik i gennemsnit ca. 50% mere phenobarbital end de øvrige patienter uden symptomer på WE (p < 0,01), formentlig som udtryk for en kraftigere abstinensreaktion. For 21 af de 52 patienter med WE (41%) var den forudgående periode med alkoholindtag på under 14 dage.

Diskussion: WE er hyppigt forekommende blandt patienter, der alkoholabstinensbehandles på psykiatriske modtageafsnit. En mulig patogenetisk faktor er abstinensreaktionen, hvor den cerebrale hyperaktivitet måske kan føre til øget tiaminforbrug og dermed depotudtømning. For at undgå underbehandling bør man overveje rutinemæssig administration af store doser intravenøs tiamin til alle, der indlægges til alkoholabstinensbehandling.

Wernickes encefalopati (WE) og Korsakoffs psykose (KP) er kendt som et kontinuum af samme sygdomsenhed, kaldet Wernicke-Korsakoff-syndrom (WKS); en alvorlig neuropsykiatrisk tilstand med betydelig morbiditet og mortalitet [1, 2]. Årsagen er intracerebral mangel på tiamin (vitamin B1), der er en vigtig kofaktor ved metaboliske processer i hjernen, herunder ved glukoseomsætning og ved dannelse af myelinskeder og neurotransmittere [3].

WE er en akut og hurtigt indsættende tilstand, der klassisk er karakteriseret ved triaden:

1. Okulære symptomer: øjenmuskelparese, nystagmus.

2. Gangataksi.

3. Kognitive forstyrrelser: desorientering, konfusion, læderet korttidshukommelse, bevidsthedspåvirkning.

Det er initialt en reversibel tilstand, mens der i svære tilfælde er beskrevet en mortalitet på op til 20% og udvikling af KP hos op til 85% af de overlevende patienter [1]. KP er et syndrom med svære irreversible anamnestiske forstyrrelser, konfabulering, tab af korttidshukommelse og indlæringsevne, men med relativt bevarede øvrige kognitive funktioner [2, 4].

Tiaminmangel er i den vestlige verden ofte associeret med alkoholoverforbrug, men kan også have andre årsager, f.eks. universel underernæring. Flere faktorer bidrager til udviklingen af tiaminmangel hos alkoholikere. I perioder med stort alkoholindtag (drikkeperioder) baseres kalorieindtaget hovedsageligt på alkohol, hvilket medfører nedsat indtagelse af tiaminholdige fødeemner som kød og kornprodukter. Endvidere er der hos en del en nedsat tarmabsorption under alkoholpåvirkning lokalt og systemisk, ligesom atrofi af hjerte, lever, nyre og hjerne må antages at spille en patofysiologisk rolle, da tiamindepoterne findes i disse organer. Normalt er menneskets tiamindepot på 25-30 mg, og da den daglige omsætning hos raske er ca. 1 mg, må man alt andet lige forvente, at en mangeltilstand hurtigst kan udvikles efter 20-30 dage [1].

WE og KP er de eneste psykiatriske sygdomme med velbeskrevne patologiske forandringer. Hos både mennesker og i dyremodeller ses ved WE atrofi, blødninger og nekroser i periventrikulære områder inklusive corpora mamillaria, mediale dele af thalamus og hypothalamus, i hjernestammen og i cerebellum [1, 3-5]. Hvor man tidligere havde en konservativ tilgang og forlangte, at alle triadens symptomer skulle være til stede, har nyere undersøgelser peget på vigtigheden af en liberal diagnostisk tilgang, da kun 5-20% af de patologisk verificerede tilfælde har været påvist præmortalt [4-7].

Forekomsten af WKS varierer i forskellige autopsimaterialer med en gennemsnitlig værdi på 1,5% i baggrundsbefolkninger i Australien, Vesteuropa og USA [1], og lidelsen er påvist hos 13% af alkoholmisbrugere [6]. I Danmark er der hidtil foretaget en undersøgelse af prævalensen af WKS i form af en klinisk retrospektiv undersøgelse på Rigshospitalet, hvor WKS-diagnoserne tilsammen udgjorde 0,05 af alle indlæggelser [8].

Formålet med denne undersøgelse var at bestemme hyppigheden af symptomer på WE blandt patienter, som var indlagt til alkoholabstinensbehandling på en psykiatrisk skadestue samt at beskrive den iværksatte behandling.

Materiale og metoder

Alle patienter, som i perioden fra 22. februar 2007 til 31. august 2008 blev indlagt i skadestuen på Psykiatrisk Center Gentofte med henblik på alkoholafrusning og -abstinensbehandling, indgik i denne deskriptive undersøgelse. Som led i afdelingens normale rutine blev de alle undersøgt af vagthavende læge, som optog anamnese og lavede objektiv somatisk og psykiatrisk undersøgelse. Efterfølgende ordinerede lægen i henhold til afdelingens instruks tabletformig phenobarbital 200 mg ved behov pga. fysiske abstinenssymptomer, idet personalet hver time lavede en global bedømmelse af, om der var abstinenssymptomer til stede eller ej. Beslutningen blev taget på baggrund af symptomerne tremor, sved, takykardi (puls > 90), psykomotorisk uro og patientens subjektive oplevelse af indre uro. Når patientens kumulerede phenobarbitaldosis var 1.200 mg, skulle en læge revurdere og reordinere phenobarbitalbehandlingen, hvilket også var tilfældet for hver gang, der kumuleret var givet yderligere 600 mg. Ved phenobarbitalallergi fik patienterne i stedet diazepam 20 mg os pro necessitate (pn). Dette skete i ti tilfælde, og her blev diazepamdosis efterfølgende omregnet til den ækvipotente phenobarbitaldosis ved at multiplicere med ti.

Alle patienter skulle i henhold til instruks have tiamin parenteralt. Hvis der var enten diskrete eller manifeste symptomer på WE i form af blot et af symptomerne nystagmus, øjenmuskelparese, gangataksi eller kognitive forstyrrelser, skulle der gives 400 mg tiamin intravenøst (i.v.) tre gange i døgnet (et hospitalsdøgn er defineret som tidsrummet kl. 08.00-07.59). Ellers skulle patienten have en engangsdosis tiamin på 200 mg intramuskulært (i.m.). På dag to i tidsrummet kl. 08.30-12.00 blev alle patienterne gennemgået af bagvagt i skadestuen, som normalt var speciallæge eller 1. reservelæge under uddannelse til speciallæge (normalt en af artiklens to forfattere (MN, JU). Her blev der specifikt lagt vægt på, om der på baggrund af patientens kliniske tilstand og de anamnestiske oplysninger inklusive journalnotat ved indlæggende læge samt observationer fra sygeplejepersonalet var tegn på WE defineret ved tilstedeværelse af blot et af WE-triadens symptomer; kognitive forstyrrelser (desorientering, konfusion, læderet korttidshukommelse), gangataksi eller øjenmuskelparese. Symptomerne skulle være nytilkomne og ikke kunne forklares ved alkohol- eller phenobarbitalforgiftning. Ved delerium tremens (DT), hvor der per definition er kognitive forstyrrelser, kunne diagnosen WE kun stilles, hvis patienten havde gangataksi eller øjenmuskelparese. I journal og på et skema, der blev udarbejdet med henblik på den aktuelle undersøgelse, blev det anført, om der var WE og DT. Ved WE skulle bagvagten anføre de symptomer, der lå til grund for diagnosen, samt om patienten havde nystagmus. Da nystagmus er hyppigt forekommende ved store phenemaldoser, kunne dette symptom ikke i sig selv føre til WE-diagnosen. Inden for 1-3 uger blev alle journaler og bagvagtens optegnelser vurderet af artiklens seniore forfatter (JU), som var afdelingens overlæge. Herefter blev patienterne af denne endeligt kategoriserede som enten:

1. »Symptomer forenelige med WE« eller

2. »Ingen WE«.

I disse to grupper registrerede vi alder, indlæggelsestid (påbegyndte hospitalsdøgn), alkoholpromille ved ankomst og ækvipotent phenobarbitaldosis. For patienter med WE registrerede vi desuden, om der var givet tiamin samt i hvilken form (i.v., i.m., eller per os).

I løbet af dette prospektive studie blev vi overraskede over, at nogle af patienterne blev genindlagt med symptomer på WE relativt hurtigt efter udskrivelse. Efter de kliniske observationer var overstået (august 2008), foretog vi derfor en retrospektiv gennemgang af alle journaler fra patienter med WE for at undersøge, hvor længe de havde drukket alkohol før indlæggelsen. Ud fra teorien om, at tiamindepoterne burde række til mindst 15-20 dage uden tiamintilførsel [1], blev patienterne placeret i tre grupper, hvor drikkeperioden var:

1. Uoplyst i journalen.

2. Kortere end 14 dage.

3. Længere end 14 dage.

For de patienter med WE, der i løbet af forsøget blev genindlagt, kunne vi let, som led i den prospektive registrering, konstatere hvornår de sidst havde været indlagt. Hvis drikkeperioden var angivet til under 14 dage, registrerede vi, om patienten havde været indlagt inden for de forudgående to uger før den aktuelle henvendelse med henblik på at validere disse oplysninger.

Patienter med DT blev som hovedregel flyttet til en lukket afdeling, og indgik da ikke i undersøgelsen.

Statistik

Gruppesammenligning af parametriske data blev foretaget med t-test. En p-værdi på mindre end 0,05 blev anset for signifikant. Data er opgivet som middel standardafvigelse.

Resultater

Der var i alt 497 indlæggelser til abstinensbehandling, heraf 305 mænd og 192 kvinder. I 52 tilfælde (11%) var der symptomer forenelige med WE (31 mænd, 21 kvinder). Indlæggelserne var fordelt på 237 forskellige patienter, og det absolutte antal patienter med WE var 34, dvs. 14% af patienterne. Der var uoverensstemmelse mellem bagvagtens og overlægens vurdering i to tilfælde.

Patienter med WE havde signifikant længere indlæggelsestid og signifikant større kumuleret phenobarbitaldosis end de, der ikke havde WE (Tabel 1 ).

Gangataksi var langt det hyppigste symptom på WE efterfulgt af kognitive forstyrrelser, mens øjenmuskelparese var sjælden og aldrig forekom som enkeltstående symptom (Figur 1 ). Fordelingen af symptomer var således, at ca. to tredjedele af patienterne havde et symptom (n = 33), en tredjedel havde to symptomer (n = 17), og kun to opfyldte hele triaden. To af patienterne med WE udviklede i det første døgn DT. Begge havde ved ankomsten ataktisk gang og tegn på øjenmuskelparese, mens der ikke var beskrevet tegn på kognitive forstyrrelser i journalen ved indlæggelsen. Yderligere 23 patienter med DT blev indlagt på lukket afdeling og indgik ikke i undersøgelsen. Hyppigheden af DT var således 4,8% (25 ud af 520).

Kun 42 af de 52 patienter med WE (81%) fik tiamin i.v., mens fem fik tiamin i.m., tre fik tiamin per os og to fik ingen tiamin.

Omtrent lige mange af patienterne med WE angav en drikkeperiode på over og under 14 dage (Figur 2 ). Oplysningerne var valide hos seks af de 21 patienter, der angav den korte drikkeperiode, da disse havde været til abstinensbehandling og modtaget IM tiamin mindre end 14 dage forinden aktuelle indlæggelse.

Diskussion

Denne deskriptive undersøgelse viste hyppig forekomst af WE hos patienter, der abstinensbehandles i psykiatrisk regi, idet tilstanden blev diagnosticeret i 11% af indlæggelserne. Da diagnosen udelukkende stilles på det kliniske billede, kan forhold som alkohol- og phenobarbitalpåvirkning, DT og demens have ført til en overrapportering af tilstanden. Imidlertid er vores fund fuldt foreneligt med, at der i sektionsstudier af alkoholikere er påvist en hyppighed af WKS på 13% [6], hvorfor vi aktuelt må anse dem som valide. Følgelig må vi stærkt anbefale klinikere at stille diagnosen, når blot et af WE symptomerne gangataksi, øjenmuskelparese eller kognitive forstyrrelser er til stede. Patienter med nystagmus ved indlæggelsen bør efter vores mening også betragtes som tiamininsufficiente.

Vi fandt, at den kumulerede phenobarbitaldosis var signifikant øget (med ca. 50%) hos de 52 patienter med WE. Således må vi konkludere, at WE-patienterne som gruppe havde en kraftigere abstinensreaktion, hvilket kan have haft en patofysiologisk betydning. Den metaboliske aktivitet i hjernen stiger ved svære abstinenstilstande, og da tiamin er en kofaktor ved glukoseforbrænding, er de aktuelle fund i overensstemmelse med teorien om, at tiaminforbruget stiger med sværhedsgraden af abstinensreaktionen [1]. Foreneligt med denne hypotese har vi i et retrospektivt studie af DT på afdelingen fundet en væsentlig større hyppighed af WE (på 37%) [9] end i den aktuelle undersøgelse. Man kan dog ikke helt afvise, at patienterne med tiamininsufficiens i herværende studie blev mere intensivt behandlet med phenobarbital som en direkte følge af WE, f.eks. via en mere intensiv pleje og tættere lægekontakt (i.v.-behandlingen blev givet af vagthavende læge) snarere end pga. øget abstinensreaktion.

En mulig kausal sammenhæng mellem abstinenssymptomer og tiamininsufficiens kan forklare, at vi fandt, at WE kunne udvikle sig på overordentlig kort tid - under to uger. Der kan også være andre forklaringer på den korte drikkeperiode, f.eks. at de seks patienter, der højst havde været udskrevet i 14 dage, burde have fået større mængder tiamin ved den forrige indlæggelse. De havde dog alle da fået 200 mg tiamin i.m., hvilket teoretisk set skulle være tilstrækkeligt, da man regner med en depotstørrelse på 25-30 mg [1]. En anden mulighed er, at disse patienter pga. organatrofi - især leveratrofi - har en nedsat kapacitet til at deponere tiamin, da dette er påvist hos andre alkoholikere [10, 12].

Der foreligger ikke randomiserede, kontrollerede forsøg med tiaminbehandling [13], hvorfor behandlingsstrategier må bygge på deskriptive studier som det aktuelle og på klinisk erfaring. Der foreligger solid evidens for, at mange alkoholikere i aktive drikkeperioder ikke er i stand til at absorbere peroralt indtaget tiamin [1]. Derfor må vi stærkt anbefale, at man i hospitalsregi kun behandler alkoholikere med parenteralt administreret tiamin . Den høje hyppighed af WE, der blev fundet i det aktuelle studie og i neuropatologiske undersøgelser samt det forhold, at tiamindepoterne hos mennesker er relativt små, gør, at man må anbefale, at alle som minimum får en høj tiamindosis i.m. (f.eks. 100-200 mg), også hvis de er symptomfri [1, 6]. Ved mistanke om WE anbefaler vi, at der altid gives i.v. tiamin. Transporten af tiamin over blod-hjerne-barrieren foregår dels via aktiv transport dels via passiv transport. Den aktive transport synes at være relativt beskeden, mens der ved indgift af store doser tiamin IV fremkommer en massiv koncentrationsgradient fra blod til hjernevæv, der anses at kunne fremme transporten af tiamin ind til nervecellerne [1, 12]. Dette kan være afgørende i en situation med cerebralt underskud, hvis KP skal undgås. Det er tankevækkende, at kun 81% af de indlagte patienter med WE i den aktuelle undersøgelse fik i.v. tiamin på trods af, at der på afdelingen i en årrække har været meget fokus på aggressiv i.v. tiaminbehandling ved mindste mistanke om WE. Man kunne derfor overveje rutinemæssigt at behandle alle alkoholikere, der indlægges på hospital, med store doser i.v. tiamin, da behandlingen stort set er uden bivirkninger.

Jakob Ulrichsen, Psykiatrisk Center Gentofte - Region Hovedstadens Psykiatri, 2900 Hellerup. E-mail: jaul@geh.regionh.dk

Antaget: 22.november 2009

Først på Nettet: 8. marts 2010

Interessekonflikter: Ingen