Xigris - aktiveret protein C

Sepsis optræder ifølge en amerikansk undersøgelse med en incidens på 3 pr. 1.000 indbyggere. Mortaliteten er omkring 30% [1]. Halvdelen af patienterne kræver intensiv terapi, og disse har en endnu højere mortalitet, mellem 30-70%. Omregnet til danske tal betyder det, at ca. 16.500 danskere årligt får sepsis og heraf dør mindst 5.500 (antaget mortalitet: 30%).

Behandlingen af septiske patienter består i lokalisering og eliminering af det infektiøse focus, ordination af antibiotika og ellers symptomatisk understøttende behandling. Hurtigt indsættende behandling med specielt antibiotika og væske har vist sig at reducere mortaliteten betydeligt [2]. Farmakologisk har man siden 1980'erne forgæves søgt at udvikle lægemidler, der kan hæmme det fulminante systemisk inflammatoriske respons, som præger den svært septiske patient. Kun tre droger har hidtil vist sig at have livreddende effekt ved svær sepsis - aktiveret protein C Xigris [3], »intensiv insulinbehandling« [4] og lavdosishydrocortison [5]. For samtlige behandlinger gælder det, at effekten er begrænset til visse grupper af kritisk syge patienter.

Xigris blev markedsført i oktober 2002 som et lægemiddel med dokumenteret effekt på mortaliteten hos voksne patienter med svær sepsis og multiorgandysfunktion. Allerede i november 2001 blev det godkendt af Food and Drug Administration (FDA) i USA og af det europæiske lægemiddelagentur EMEA i maj 2002. Den europæiske (og danske) indikation for behandling med Xigris er voksne patienter med svær sepsis og multiorgansvigt som supplement til bedste standardbehandling.

Virkningsmekanisme

Aktiveret protein C dannes endogent ud fra inaktivt protein C, som er en naturligt forekommende substans. Ved septiske tilstande er produktionen af aktiveret protein C nedsat som følge af nedregulering af bl.a. trombomodulin, som er nødvendig for omdannelse af inaktivt protein C til aktiveret protein C (APC).

APC er en potent serin protease med antitrombotiske, fibrinolytiske og antiinflammatoriske egenskaber. Den antitrombotiske egenskab beror på, at APC inaktiverer faktor V a og VIII a resulterende i nedsat trombindannelse. APC stimulerer fibrinolysen ved at reducere koncentrationenen af plasminogen-aktivator-inhibitor type-1. I det hidtil eneste kliniske studie (3) manifesterede den antitrombotiske effekt sig biokemisk som en reduktion i plasma-d-dimer-koncentrationen hos APC-behandlede patienter, mens den antiinflammatoriske effekt manifesterede sig som nedsat cytokinproduktion.

Rekombinant humant aktiveret protein C er fremstillet ved genteknologi fra humane celler. APC er en komponent af det naturlige koagulationssystem, og Xigris drotrecogin alfa (aktiveret) har samme egenskaber som humant endogent APC.

Det kliniske studie

Baggrunden for godkendelsen som lægemiddel var et randomiseret, placebokontrolleret, internationalt multicenterstudie (3), hvor man sammenlignede behandling med APC eller placebo hos voksne patienter med svær sepsis, dvs. dokumen- teret infektion sammen med det systemisk inflammatoriske respons syndrom (SIRS) og dysfunktion af mindst et organ- system. Patienter med blødningsrisiko blev ekskluderet. Patienterne blev behandlet med rekombinant APC over 96 timer. Det primære effektmål var 28 dages mortalitet.

Patienterne var svært syge med en middel APACHE II-score på 25. APACHE II er et bedside -scoringssystem, som kombinerer fysiologiske data med alder og kronisk sygdom. APACHE II-scoren er således et udtryk for den akutte sygdoms sværhedsgrad sammenholdt med patientens alder og evt. kroniske sygdomme. Septisk shock forekom hos 70%, og organdysfunktion omfattende mindst to organsystemer forekom hos 75% af patienterne. I studiet skulle behandling med APC iværksættes inden for 24 timer efter at patienten var fundet egnet til inklusion.

Studiet blev afbrudt efter anden interim analyse (1.690 patienter) pga. den gunstige effekt på overlevelsen. Resultaterne var overbevisende, idet mortaliteten var 24,7% med APC mod 30,8% i placebo, dvs. en absolut risikoreduktion på 6,1% eller udtrykt som number needed to treat på 16. Den relative reduktion i mortaliteten var 19,4%. Behandlingen var effektiv uanset alder, sygdomssværhedsgrad, antallet af organer med dysfunktion/svigt, lokalisation af infektion (pulmonalt eller eks-trapulmonalt) og type af infektion. Der var ingen sammenhæng mellem patientens protein C-niveau før APC-indgift og effekten af denne.

Incidensen af alvorlige blødningskomplikationer defineret som intrakranial blødning, anden livstruende blødningsepisode eller behov for tre eller flere portioner blod over to dage var 3,5% i APC-gruppen mod 2,0% i placebogruppen (p< 0,06). Procentdelen af patienter, som oplevede mindst en blødningsepisode, udgjorde 24,9 i APC-gruppen og 17,7 i placebogruppen. Der var ingen forskel i transfusionsbehovet mellem de to grupper. Det skal bemærkes, at patienter med stor blødningsrisiko var ekskluderet fra studiet. Det drejede sig om patienter med leversygdomme, dialysepatienter, trombocytopeniske patienter samt nyligt opererede. I studiet indgik heller ikke patienter med akut pancreatitis samt patienter med organsvigt af mere end 24 timers varighed.

Hvilke patienter skal behandles med APC?

Subgruppeanalyser giver et fingerpeg om, hvilke patienter der er bedst egnede til APC-behandling. Det ud til, at den største gevinst opnås hos de mest syge patienter med en APACHE score på > 25. Hos patienter med dysfunktion af mere end to organsystemer var mortaliteten 26,5% versus 33,9% i placebogruppen. Ligeledes var der en større absolut risikoreduktion hos patienter med shock og dissemineret intravaskulær koagulation. APC skal således gives til de mest syge patienter.

Selv om de foreliggende data er opmuntrende set i lyset af, at der ikke tidligere har foreligget effektiv, livreddende sepsisbehandling, er der for nuværende ikke tilstrækkelig evidens for, at APC skal indgå som rutinebehandling af alle patienter med svær sepsis/multiorgandysfunktion [6]. Økonomisk ville dette næppe være muligt for nogen intensiv afdeling. De i studiet inkluderede patienter udgjorde en subgruppe af voksne kritisk syge patienter med eksklusion af transplanterede patienter, patienter med metastaserende cancersygdom, akut pancreatitis eller organdysfunktion varende > 24 timer. Det bliver nu op til klinikerne at beslutte, hvilke patienter der skal behandles med APC under afvejning af de data, der støtter dets anvendelse.

Ikke alene risikoen for alvorlige blødningskomplikationer bør indgå i overvejelserne. Behandlingen er meget dyr, og prisen bør mane til omtanke.

Forsigtighedsregler

Den antikoagulerende effekt (antitrombotisk og profibrinolytisk) er af få timers varighed. Ved procedurer som trakeostomi, anlæggelse af centralt venekateter og større operative indgreb, som indebærer en blødningsrisiko, skal behandlingen afbrydes to timer før procedurens start. Behandlingen kan genoptages, når adækvat hæmostase er opnået, ved større operati oner først efter 12 timer.

Ved nylig (< 3 dage) administration af trombolytisk behandling, orale antikoagulantia (< 7 dage), acetylsalicylsyre og andre trombocythæmmende midler (< 7 dage) samt ved isk-æmisk apopleksi (< 3 måneder) bør risici afvejes mod forventede fordele ved APC-behandling.

Interaktioner

Ifølge Lægemiddelstyrelsens godkendte produktresumé er evt. interaktioner ikke undersøgt, men det angives, at der bør udvises forsigtighed ved brug sammen med andre lægemidler, som påvirker hæmostasen.

Kontraindikationer

Pågående blødninger, indre som ydre, er stærke kontraindikationer. Dertil kommer patienter med øget risiko for blødning pga. intrakranial lidelse, nyligt opstået traume, kirurgiske indgreb inden for de sidste 12 timer, gastrointestinal blødning inden for de seneste seks uger, neurokirurgiske indgreb eller apopleksi inden for de seneste tre måneder, kendt hæmoragisk diatese, kronisk svær leversygdom, trombocyttal < 309 /l, heparinbehandling, nyligt anlagt eller påtænkt anlæggelse af epiduralkateter.

Bør ikke anvendes til gravide eller ammende, da erfaring savnes, ligesom kun personer > 18 år bør behandles.

Bivirkninger

Eneste kendte bivirkning er den øgede risiko for blødning.

Dosering og pris

Den rekommanderede 96-timers-behandling koster omkring 70.000 kr. for en person, der vejer 70 kg. Xigris findes som pulver, der opløses i hætteglas indeholdende 5 mg drotrecogin alfa (aktiveret). Pulveret opløses i 2,5 ml sterilt vand (2 mg/ml). Inden intravenøs infusion fortyndes opløsningen yderligere med natriumklorid 0,9% til en færdig koncentration på 100-200 μgram/ml. Den brugsfærdige infusionsvæske er holdbar i 14 timer ved stuetemperatur, mens den koncentrerede væske kun er holdbar i tre timer.

Sammenfattende

Med Xigris er der markedsført et nyt lægemiddel til behandling af voksne patienter med svær sepsis og multiorgandysfunktion som supplement til øvrig optimal standardbehandling. Effekten er dokumenteret i et multicenterstudie, som blev stoppet efter en interim analyse pga. en gunstig effekt på overlevelsen. På baggrund af resultaterne fra multicenterstudiet og ikke mindst pga. prisen er det klart, at APC ikke skal gives hverken profylaktisk til sepsispatienter uden organdysfunktion eller som et »med ryggen mod muren-præparat«.

Som efter andre store multicenterundersøgelser resterer der for klinikerne at vise, at APC har samme gunstige effekt under mindre kontrollerede omstændigheder, end når der udvælges patienter efter strikte inklusionskriterier inden for en fastlagt tidsramme. Der er en potentiel risiko for, at incidensen af alvorlige blødningskomplikationer vil stige, når APC fremover anvendes under mindre kontrollerede forhold.

Der pågår arbejde med at udarbejde regionale behandlingsprotokoller i regi af universitetsafdelingerne og de store centralsygehuses intensivafdelinger, som primært varetager behandlingen af patienter med svær sepsis og multiorgandysfunktion. En sådan protokol skal indeholde en checkliste, som skal bidrage til at identificere egnede patienter til behandlingen. Har patienten svær sepsis/multiorgandysfunktion? Er tilstanden potentielt reversibel? Patienten må ikke være moribundus. Er anden behandlingen optimeret, hvilket er et nødvendigt krav før Xigris iværksættes? Er focus lokaliseret og saneret? Foreligger der kontraindikationer?

Det bedste erfaringsgrundlag ville være en behandling baseret på en national protokol og klinisk database. De øvige nordiske lande står over for samme problemstillinger ved introduktion af behandlingen med Xigris, og da der inden for de nordiske lande allerede er et tæt forsknings- og uddannelsesnetværk omkring intensiv medicin, vil vi naturligvis følge udviklingen der.

Patienter og pårørende vil fremover stille krav om at få den nye behandling, som de har kendskab til via Internettet og dagspressen. Indtil videre bør APC kun gives på de i studiet angivne indikationer med den modifikation, at der skal foreligge dysfunktion af mindst to organsystemer. Der skal være maksimal behandlingsaktivitet, og behandling med Xigris skal gives som supplement til bedste standardbehandling. Nationale erfaringer bør samles i en landsdækkende og i bedste fald en nordisk database.

Korrespondance: Else K. Tønnesen , Anæstesiologisk-intensiv Afdeling, Århus Sygehus, Århus Universitetshospital, DK-8000 Århus C. E-mail: e.tonnesen@dadlnet.dk

Antaget: 10. september 2003
Interessekonflikter: Ingen angivet